Sindrome di Silver Russell

Sindrome genetica rara causata da un funzionamento sbilanciato di geni che regola la crescita 

La sindrome di Silver Russell (SSR) è una malattia genetica caratterizzata da ritardo di crescita pre e post-natale, associato a specifiche caratteristiche del volto e in alcuni casi ad asimmetria del corpo. La frequenza della sindrome di Silver Russell è stimata intorno a 1/30.000-1/100.000 nati. Maschi e femmine sono affetti in egual misura. Nella maggioranza dei casi il paziente è l'unico della propria famiglia con sindrome di Silver Russell.

Esistono vari meccanismi genetici che causano la sindrome di Silver Russell. La causa comune è comunque uno sbilanciamento nel funzionamento di geni necessari per la regolazione della crescita. Questo sbilanciamento è determinato da un fenomeno denominato imprinting genomico.
I geni sono una sorta di libretto di istruzioni per le cellule, per la costruzione delle proteine. Ogni gene è presente nell'organismo in doppia copia, una copia viene ereditata dalla madre e l'altra dal padre.

Di regola è necessario che entrambi i geni siano attivi, cioè "accesi", ma ce ne sono alcuni, i geni sottoposti a imprinting, in cui normalmente non è così. Per questi geni viene espressa ("accesa") soltanto la copia ereditata dal padre (copia paterna) oppure viene espressa soltanto la copia ereditata dalla madre (copia materna). Questa caratteristica è causata da un fenomeno che prende il nome di "Imprinting genomico", lo stesso meccanismo che causa anche il silenziamento dell'altra copia del gene, quella che rimarrà inattiva.

Il silenziamento, o inattivazione, del gene è causato da vari meccanismi, tra i quali un processo detto metilazione. In pratica il gene viene silenziato dalla presenza di gruppi chimici, detti metili, che legano una determinata parte del DNA. La scelta di quale gene possa essere attivo o inattivo non è affatto casuale ma segue un ordine ben preciso. Sia il cromosoma 7 che il cromosoma 11 contengono geni sottoposti a imprinting e per alcuni è attiva soltanto la copia materna mentre per altri è attiva soltanto la copia paterna; l'altra copia è silenziata. Anomalie che coinvolgono questi geni sembrano causare molti casi di sindrome di Silver Russell.

Nel 35-50% dei casi la sindrome di Silver Russell, è causata da anomalie dei geni localizzati sul braccio corto del cromosoma 11 (11p5). I geni di questa regione sono normalmente attivi o inattivi, con la copia del gene di origine materna o paterna, silenziata. Nella sindrome di Silver Russell, la metilazione della regione 11p15 è spesso alterata. I geni IGF2 e H19 sono molto importanti per la crescita e sono entrambi coinvolti nella sindrome di Silver Russell. IGF2 è fondamentale per la crescita cellulare durante la vita fetale e normalmente "lavora" solo il gene proveniente dal padre.

La copia di origine paterna di H19 che invece normalmente lavora inibendo IGF2, è metilato e quindi inattivo. Nei pazienti con sindrome di Silver Russell quest'ultimo processo, cioè la metilazione del gene H19 di origine paterna, non avviene. IGF2, pertanto, viene inibito causando problemi di crescita. In alcuni casi invece si verifica una microduplicazione del segmento di cromosoma ereditato dalla madre che causa anch'esso un alterato funzionamento del gene.

Nel 7-10% dei casi si verifica invece un'altra alterazione detta disomia uniparentale (UPD) a livello del cromosoma 7. In pratica, al momento del concepimento, si verifica la disomia uniparentale quando l'embrione riceve entrambe le copie del cromosoma 7 dalla madre e nessuna dal padre. Questo processo causa un alterato funzionamento dei geni sottoposti ad imprinting del cromosoma 7, in particolare GRB10 (7p11.2-p12) e MEST (7q32). Esistono anche altre cause genetiche che coinvolgono altri geni con altri tipi di meccanismi, ma le anomalie descritte sono in assoluto le più frequenti.

Nel 40% circa delle persone con sindrome di Silver Russell non si riesce ad individuare una causa genetica. È possibile che siano in causa alterazioni dell'imprinting di geni che non appartengono né al cromosoma 7 né al cromosoma 11.
Di solito non è possibile la diagnosi prenatale in quanto sono poco frequenti.

La caratteristica principale dei bambini affetti da sindrome di Silver Russell è lo scarso accrescimento che si manifesta già nel periodo prenatale. Alla nascita, sia il peso sia l'altezza sono molto inferiori alla norma ma il rallentamento della crescita persiste anche successivamente e non si ha un recupero di crescita e di altezza finale; da adulti, l’altezza media attesa si attesta sui 140 cm per le femmine e sui 150 cm per i maschi. In realtà lo scarso accrescimento coinvolge maggiormente il peso rispetto alla statura.

È presente ritardo dell'età ossea proporzionato alla bassa statura. La fontanella può chiudersi tardivamente. La circonferenza cranica cresce regolarmente a differenza del resto del corpo, conferendo un aspetto “pseudoidrocefalico”, cioè il capo appare sproporzionatamente voluminoso rispetto al resto del corpo
Le caratteristiche principali del viso sono la fronte, larga e sporgente che contrasta con il viso triangolare e minuto, il mento piccolo e appuntito, la bocca larga con labbra sottili e angoli rivolti verso il basso, gli occhi grandi e le sclere bluastre. 

Nel 60-80% dei casi si riscontra un’asimmetria degli arti, di solito parziale ma non progressiva. Sono comuni la brachidattilia, dita più corte del normale, e la clinodattilia del V dito, mignolo ricurvato. In genere lo sviluppo motorio è un po' rallentato e in alcuni casi si può riscontrare un lieve deficit cognitivo. 

La diagnosi clinica della sindrome di Silver Russell può venir posta in base alla presenza di almeno quattro dei seguenti criteri:

  • Ritardo di crescita intrauterino (IUGR)/o neonato con basso peso per l'età gestazionale (SGA);
  • Lunghezza/statura post-natale molto al di sotto della norma, inferiori al 3° centile;
  • Normale circonferenza cranica, compresa tra il 3° e il 97° centile per l'età;
  • Fronte sporgente;
  • Asimmetria degli arti, del corpo e/o del volto;
  • Difficoltà alimentari e/o indice di massa corporea (BMI) basso.

Possono essere presenti altri elementi come: ridotta larghezza della apertura delle braccia, clinodattilia del mignolo o mignolo ricurvato, faccia triangolare, ipoglicemia, ridotta massa muscolare, una-due macchie della pelle color caffe latte, anomalie del tratto urinario e genitali, disturbi dell'apprendimento scolastico.
La diagnosi può essere confermata con test genetici molecolari specifici anche se si può fare diagnosi anche su base clinica poiché non sempre i test di laboratorio sono sufficienti.

Non esiste un trattamento specifico tuttavia i bambini affetti da sindrome di Silver Russell possono es-sere trattati con ormone della crescita (GH) per migliorare la statura finale; questo trattamento può essere effettuato sia in caso di deficit ormonale classico sia quando il bambino rientra nei criteri della nota AIFA 39 (bambino di bassa statura nato piccolo per età gestazionale). 

Nei primi anni di vita uno dei problemi più rilevanti dei pazienti affetti da sindrome di Silver Russell è la gestione dell'alimentazione e la scarsa crescita. La maggior parte dei bambini presentano scarso appetito, rifiuto dell'alimentazione e problemi gastrointestinali come reflusso gastroesofageo e/o vomito ricorrente. L'obiettivo principale della gestione dei primi anni è fornire pertanto, un adeguato supporto nutrizionale /calorico per evitare quadri di ipoglicemia e malnutrizione.

I bambini con sindrome di Silver Russell hanno una massa muscolare ed epatica ridotta e questo aumenta il rischio di ipoglicemia. In caso di febbre o malattie infettive o digiuno prolungato può essere pertanto utile a domicilio controllare i livelli dei chetoni urinari (spia di possibile ipoglicemia). Può essere necessario ricorrere a somministrazione di soluzione glucosata per via endovenosa in caso di digiuni prolungati (ad esempio in preparazione di intervento chirurgico).

Esistono varie associazioni di familiari operanti in Italia e a livello internazionale, da cui le famiglie dei bambini affetti possono ricevere informazioni e supporto anche grazie al contatto con i centri di riferimenti presenti a livello nazionale: Associazione Italiana Sindrome di Russell Silver (AISRS) e Silver Russell syndrome global alliance.

Sindrome di Silver Russell: Codice RN1080

Sindrome di Silver Russell

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  • A cura di: Marina Macchiaiolo
    Unità Operativa di Malattie Rare e Genetica Medica
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 14 dicembre 2021


 
 

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