Fibrosi Cistica: la diagnosi per sintomi

Diagnosi di Fibrosi Cistica (FC) in pazienti con screening neonatale negativo o in pazienti non sottoposti a screening
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18 luglio 2018

CHE COS'È

Oggi la maggior parte dei pazienti con FC viene diagnostica alla nascita attraverso lo screening neonatale (SN). I Registri nazionali ed internazionali di malattia dimostrano però che un numero considerevole di pazienti è diagnosticato in età pediatrica o adulta per sintomi sospetti di FC

Le Linee Guida internazionali raccomandano l'applicazione dei test diagnostici per la FC in tutti i soggetti con segni e sintomi correlabili alla FC, di qualsiasi età o etnia, anche in caso di screening neonatale negativo. E' noto che portatori di mutazioni del gene della FC (CFTR) che esprimono una funzione residua della proteina prodotta in base alle istruzioni del CFTR (il canale del cloro), possono manifestare i primi sintomi della malattia in diverse epoche della vita sia in forma completa (con insufficienza pancreatica cronica) che, più spesso, con i sintomi di un danno a carico di un solo organo. L'identificazione delle numerose mutazioni che possono causare la FC hanno permesso di riconoscere l'ampia variabilità clinica della malattia a tutte le età. Anche nelle forme con sintomatologia tardiva, riconoscere la FC è fondamentale per rallentare l'evoluzione del danno polmonare: l'insufficienza respiratoria cronica rimane la causa più importante di morte sia nei pazienti diagnosticati in età pediatrica (87%) che nei pazienti diagnosticati in età adulta (85%).

QUALI SONO LE CAUSE DI DIAGNOSI TARDIVA DI FC

Il dosaggio della tripsina allo screening neonatale, essenziale per una diagnosi precoce, cioè prima delle manifestazioni di malattia, può presentare alcune criticità:

a) In alcune Regioni italiane è stato attivato solo recentemente, per cui alcuni pazienti arrivano all'osservazione del medico per via dei sintomi che si sono manifestati;

b) Sono ben conosciute le cause di falsi negativi (pazienti con ileo da meconio, pazienti senza coinvolgimento del pancreas);

c) Alcuni centri di screening applicano un protocollo con secondo "step": il neonato risultato positivo al primo screening neonatale viene ricontattato per un secondo prelievo. Solo in caso di conferma della positività della tripsina, inviano il neonato al centro di FC per confermare/escludere la malattia. Purtroppo il dosaggio della tripsina eseguito dopo la 4°-6° settimana di vita, ha maggiori possibilità di falsi negativi, vale a dire di non diagnosticare bambini che in realtà sono affetti da FC. 

QUALI SONO I SINTOMI SOSPETTI DI FC

Possiamo distinguere segni e sintomi "più comuni" e "meno comuni".

a) " più comuni":  Prima manifestazione di malattia FC:  scarso accrescimento, episodi di disidratazione con livelli bassi di sodio nel sangue; sinusite cronica o poliposi nasale, bronchiectasie o infezioni respiratorie ricorrenti positive alla coltura dell'espettorato  per Pseudomonas aeruginosa, sindrome dell'ostruzione intestinale distale, insufficienza pancreatica, pancreatiti ricorrenti, infertilità maschile da assenza di spermatozoi nel liquido seminale (azospermia)

b) "non comuni": Malattia polmonare cronica ostruttiva, infezione  cronica polmonare da aspergillo o micobatterio non-tubercolare, asma associata a secrezioni bronchiali, prolasso rettale, epatopatia, cirrosi, ittero neonatale prolungato, deficit di vitamine liposolubile (A-D-E-K). L'infertilità femminile, dita a bacchetta di tamburo, eccessiva sudorazione (iperidrosi) delle mani e dei piedi e l'alcalosi metabolica (sindrome Pseudo –Bartter) richiedono sempre una diagnostica differenziale con FC. 

La presenza di familiarità positiva per FC deve suggerire approfondimenti diagnostici in presenza sia di sintomi comuni che non comuni.

COME SI FA LA DIAGNOSI

Quando la diagnosi di FC viene sospettata al di fuori del periodo neonatale, i segni e i sintomi con cui si manifesta giocano un ruolo importante nell'iter diagnostico. Un paziente con manifestazioni multiorgano tipiche della malattia (bronchiectasie, pancreatite cronica) ha più alte probabilità di una disfunzione del gene CFTR.  Sintomi isolati (es. solo bronchiectasie) rientrano in una diagnostica differenziale con altre patologie: ad esempio deficit immunologici o discinesia ciliare.

In caso di diagnosi tardiva con screening neonatale negativo il test del sudore ed il test genetico potrebbero non essere conclusivi. Dal 2015 la Consensus Conference raccomanda l'attenzione a valori del Cloro superiori a 30 mmol/l, perché devono far sospettare l'FC a tutte le età e richiedono sempre lo studio completo del gene (sequenziamento e ricerca di delezioni) per individuare mutazioni con funzionalità residua (mutazioni responsabili di un parziale perdita dell'attività del canale del cloro). 

Inoltre oggi, in caso di diagnosi genetica non conclusiva, si aprono nuove possibilità diagnostiche attraverso studi funzionali della proteina che il gene anomalo produce. E' essenziale però che le difficoltà diagnostiche che a volte richiedono anche mesi, non portino mai a ritardi nella terapia necessaria al paziente.


a cura di: Vincenzina Lucidi
Unità Operativa di Fibrosi Cistica
in collaborazione con: