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Fibrosi Cistica: la diagnosi per sintomi

Come diagnosticare la Fibrosi Cistica in pazienti con screening neonatale negativo o in pazienti non sottoposti a screening  

Oggi la maggior parte dei pazienti con Fibrosi Cistica viene diagnostica alla nascita attraverso lo Screening Neonatale (SN). I Registri nazionali ed internazionali di malattia dimostrano però che un numero considerevole di pazienti viene diagnosticato successivamente, da bambini o adulti, per sintomi sospetti di Fibrosi Cistica.
Le Linee Guida internazionali raccomandano l'applicazione dei test diagnostici per la Fibrosi Cistica in tutti i soggetti con sintomi che possono essere legati alla fibrosi cistica, di qualsiasi età o etnia, anche in caso di screening neonatale negativo. È noto che i portatori di mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) della Fibrosi Cistica, che hanno una funzione ridotta della proteina, possono avere i primi sintomi della malattia in diversi momenti della vita sia in forma completa, con insufficienza pancreatica cronica, che parziale, cioè che riguarda un solo organo.

L'identificazione delle numerose mutazioni che possono causare la Fibrosi Cistica ha permesso di riconoscere l'ampia variabilità di sintomi della malattia in tutte le età. Riconoscere la Fibrosi Cistica, anche ad inizio tardivo, è fondamentale per rallentare l'evoluzione del danno polmonare: l'insufficienza respiratoria cronica rimane la causa più importante di morte (tra l’85 e l’87% dei casi) sia nei pazienti diagnosticati da bambini che nei pazienti diagnosticati da adulti.

Il test di screening neonatale fatto su goccia di sangue raccolta su carta bibula si basa sulla determinazione del livello di Tripsina nel sangue del neonato. Oggi quasi tutti i Centri di Screening procedono subito al test genetico quando il test della tripsina dà risultati oltre la soglia di normalità. Se il test genetico identifica due mutazioni del gene CFTR la diagnosi di Fibrosi Cistica è altamente probabile e viene confermata dal test del sudore. I sintomi della malattia e la sua evoluzione dipendono dal tipo di mutazioni identificate.

Tuttavia esiste un certo numero di falsi negativi allo screening per la Fibrosi Cistica e sono proprio le forme atipiche, con mutazioni del gene CFTR notoriamente legate a forme meno gravi della malattia, che possono essere diagnosticate più tardi. Se, nonostante la negatività dello screening neonatale per la Fibrosi Cistica, vi sono ragioni che mantengono il sospetto di una diagnosi di Fibrosi Cistica, pure in forma lieve, si può sempre ricorrere a una verifica con test del sudore e analisi genetica approfondita.

I protocolli di screening neonatale per la Fibrosi Cistica prevedono un re-testing (si ripete il dosaggio della tripsina in genere tra 20 e 30 giorni di vita) in caso di positività al primo test effettuato a 3 giorni di vita. Se il retesting risulta normale il procedimento diagnostico si conclude con l’esclusione della malattia. I risultati anormali al 3° giorno di vita costituiscono un falso positivo. Nella maggior parte dei centri di screening, per i casi positivi al primo test viene fatto sulla stessa goccia di sangue anche il test genetico per escludere che siano in causa mutazioni del gene CFTR. È utile ricordare che lo screening neonatale si fa proprio per la diagnosi precoce di Fibrosi Cistica: la diagnosi fatta alla comparsa di sintomi potrebbe essere troppo tardiva per incidere efficacemente con le terapie sul decorso della malattia.

Possiamo distinguere sintomi "comuni" e "non comuni".

Sintomi comuni: scarso accrescimento, episodi di disidratazione, diselettrolitemia; sinusite cronica; poliposi nasale; bronchiectasie; infezioni respiratorie suppurative; positività microbiologica per germi cronici; occlusione intestinale (DIOS: Distal Intestinal Obstruction Syndrome); insufficienza pancreatica; pancreatiti ricorrenti; infertilità maschile da assenza di spermatozoi nel liquido seminale (azoospermia);

Sintomi non comuni: infezione cronica polmonare da funghi o da micobatterio non-tubercolare; asma associata a secrezioni bronchiali; prolasso rettale; epatopatia; cirrosi; ittero neonatale protratto, deficit di vitamine liposolubile (A-D-E-K). L'infertilità femminile, dita a bacchetta di tamburo, eccessiva sudorazione (iperidrosi) delle mani e dei piedi e l'alcalosi metabolica (sindrome pseudo-Bartter) richiedono sempre una diagnostica differenziale con la Fibrosi Cistica. 

La presenza di familiarità positiva per Fibrosi Cistica deve sempre suggerire approfondimenti diagnostici in presenza sia di sintomi comuni che non comuni.

Quando la diagnosi di Fibrosi Cistica viene sospettata al di fuori del periodo neonatale, i segni e i sintomi con cui si manifesta giocano un ruolo importante nel percorso diagnostico. Un paziente con manifestazioni mono-organo (a carico di un singolo organo): polmone (bronchiectasie), pancreas (pancreatiti ricorrenti), seni paranasali (sinusopatia cronica), apparato riproduttivo (azoospermia) ha più alte probabilità di una disfunzione del gene CFTR, o come portatore di una sola mutazione o di due mutazioni minori. Sintomi isolati (es. solo bronchiectasie) rientrano in una diagnostica differenziale con altre patologie: ad esempio deficit immunologici o discinesia ciliare.

In caso di diagnosi tardiva con screening neonatale negativo il test del sudore ed il test genetico potrebbero non essere conclusivi. Dal 2015 è raccomandata l'attenzione a valori di Cloro nel sudore superiori a 30 mmol/l, come da indicazioni della la Consensus Conference, perché devono far sospettare la Fibrosi Cistica a tutte le età e richiedono sempre lo studio completo del gene, con sequenziamento e ricerca di alterazioni, per individuare mutazioni con funzionalità residua, cioè mutazioni responsabili di una perdita soltanto parziale dell'attività del canale del cloro.
Inoltre oggi, in caso di diagnosi genetica che non ha un risultato definitivo, si aprono nuove possibilità diagnostiche attraverso studi funzionali della proteina che il gene alterato produce. È essenziale però che le difficoltà diagnostiche che a volte richiedono anche mesi, non portino mai a ritardi nella terapia di cui il paziente ha bisogno.


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  • A cura di: Enza Montemitro
    Unità Operativa di Pneumologia e Fibrosi Cistica
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 23  Febbraio 2022 


 
 

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