Malattia da microvilli inclusi

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15 novembre 2018

CHE COS'E'

La malattia da microvilli inclusi (MVID) detta anche atrofia microvillare (MVA) è una malattia genetica dell'intestino causata da una alterazione della mucosa intestinale ed in particolare del bordo apicale (il brush border) degli enterociti, le cellule che tappezzano i villi intestinali e hanno la funzione di assorbire le sostanze nutritive. Fu descritta per la prima volta nel 1978. È caratterizzata dall'insorgenza neonatale (forma ad esordio precoce) di una abbondante diarrea acquosa persistente che non passa nonostante il totale riposo intestinale. Sono stati descritti anche casi che si manifestano più tardivamente, dopo i primi due-tre mesi di vita (forma ad esordio tardivo). La malattia da microvilli inclusi è una malattia congenita estremamente rara: non ci sono che poche centinaia di bambini con malattia da microvilli inclusi in Europa. La frequenza è più elevata nei paesi con un alto grado di consanguineità, ciò che suggerisce una trasmissione autosomica recessiva. 

QUALI SONO LE CAUSE

La maggior parte dei pazienti con esordio precoce presenta una alterazione (mutazione) del gene MYO5B, gene che contiene le istruzioni per produrre la miosina Vb coinvolta nel trasporto di molecole e particelle all'interno della cellula e nella crescita dei microvilli. Nei bambini con malattia da microvilli inclusi ad esordio tardivo, è alterato (mutato) il gene STX3 che contiene le istruzioni per produrre la sintaxina 3, proteina coinvolta nel mantenimento della polarità cellulare, indispensabile per orientare il trasporto dei nutrienti all'interno degli enterociti.  Entrambe le forme di malattia sono ereditate su base autosomica recessiva: tutte e due le copie dei geni, sia quella di origine materna che quella di origine paterna sono alterate (mutate). I genitori sono portatori di una copia sola del gene alterato e non sono affetti, ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con malattia da microvilli inclusi.

COME DI MANIFESTA

La gravidanza e il parto dei bambini affetti sono generalmente normali. Il sintomo più suggestivo è una grave diarrea acquosa che inizia nei primi giorni di vita e che diventa così abbondante da far perdere, entro le prime 24 ore di vita, fino al 30% del peso corporeo con conseguente grave disidratazione. Questa malattia è spesso grave e pericolosa per la vita in quanto le perdite fecali sono notevoli (da 150 a oltre 300 ml/kg/al dì) e contengono una quota molto alta di sodio (circa100 mmol /L). Il riposo intestinale (digiuno) completo e prolungato permette di ridurre il volume delle feci ma non di normalizzarlo (le perdite, anche a digiuno, rimangono quasi sempre sopra 150 ml/kg/giorno). All'esordio della malattia, quindi nei primi giorni di vita, può verificarsi una compromissione della funzione renale causata dalla grave disidratazione ma anche da una alterata funzione renale provocata dallo stesso difetto di polarizzazione presente nell'epitelio intestinale. Il coinvolgimento renale tende però a regredire successivamente o a persistere sotto forma di nefrocalcinosi causata dalla disidratazione. In alcuni bambini anche la funzione epatica può essere compromessa per effetto della alterata polarizzazione all'interno delle cellule che rivestono i canalicoli biliari. Ciò può causare, in un piccolo numero di bambini un notevole prurito per effetto della concentrazione elevata di acidi biliari nel sangue, che non riescono ad essere eliminati tramite le vie biliari. Le grandi perdite di liquidi con le feci fa sì che tutti i bambini con malattia da microvilli inclusi necessitino di una urgente nutrizione per via parenterale

COME SI FA LA DIAGNOSI

Il sospetto di malattia da microvilli inclusi è clinico: lattante con diarrea profusa che sviluppa rapidamente una acidosi metabolica (accumulo di acidi nell'organismo) e segni di ipotonia (diminuzione del tono dei muscoli) con disidratazione. Nessun altro sintomo è associato a questo disturbo, tuttavia la maggior parte dei bambini è a rischio di sviluppare colestasi (stasi della bile che non può fluire dal fegato all'intestino) e insufficienza epatica. Si procede nel sospetto a endoscopia delle vie digestive e biopsie intestinali che rappresentano il caposaldo per la diagnosi di malattia da microvilli inclusi se affiancata ad una analisi istologica sia con microscopio ottico che con microscopio elettronico. L'analisi endoscopica diretta dell'intero tratto gastro-intestinale è completamente normale, a parte modifiche minime non specifiche, come ad esempio lieve arrossamento della mucosa o, in rari casi, segni indiretti di atrofia dei villi. Al contrario, l'analisi istologica rivela le alterazioni specifiche (principalmente a livello dell'intestino tenue e, in misura minore, anche del colon). L'istologia standard (al microscopio ottico) mostra una variabile grado di atrofia dei villi (la mucosa appare come "mucosa sottile"). L'altro elemento caratteristico è l'accumulo di granuli nell'apice degli enterociti immaturi. Alla microscopia elettronica gli enterociti mostrano i caratteristici corpi di inclusione (i "microvilli inclusi"). La diagnosi di malattia da microvilli inclusi è difficile e dovrebbe essere curata o almeno confermata da patologi particolarmente esperti. La malattia da microvilli inclusi deve essere differenziata dalla displasia epiteliale o enteropatia  a "ciuffo", dalle malattie infiammatorie ad esordio precoce e dalle enteropatie autoimmuni nonché da altre forme di diarree intrattabili ad esordio precoce (cloridorrea e sodiorrea congenita, diarrea da malassorbilmento di glucosio-galattosio, diarrea da defcit di sucrasi-isomaltasi) e più raramente da altre forme di insufficienza intestinale (pseudoostruzione cronica intestinale, per esempio, o altre forme di alterata motilità intestinale). 

QUALI SONO LE PROBLEMATICHE CUI PUO' ANDARE UN BAMBINO AFFETTO DA MALATTIA DA MICROVILLI INCLUSI

La malattia da microvilli inclusi è una malattia delle cellule epiteliali intestinali: il disturbo diarroico che provoca è irreversibile e determina una condizione di insufficienza intestinale cronica. I bambini con malattia da microvilli inclusi dipendono dalla nutrizione parenterale esclusiva per tutta la vita. Le forme di malattia da microvilli inclusi a insorgenza tardiva sono spesso meno gravi rispetto a quelle ad esordio precoce in quanto con l'età può svilupparsi una parziale autonomia intestinale, con conseguente riduzione della dipendenza dalla nutrizione parenterale nel corso del tempo.

Le complicanze più comuni della malattia da microvilli inclusi, conseguenza della grave diarrea, sono gli episodi acuti di disidratazione e lo scompenso metabolico. La diminuzione di volume del sangue causata dalla disidratazione può provocare temporanee ischemie con esiti neurologici e/o psicologici dal più al meno gravi e un ritardo dello sviluppo. Per lo stesso motivo anche la funzionalità renale può essere compromessa. La nutrizione parenterale in questo caso è una vera e propria terapia salvavita e deve essere composta e adattata da personale con una vasta esperienza, soprattutto nella fase di iniziale stabilizzazione dei piccoli che spesso comporta continui adattamenti di volume e di composizione. Le principali complicanze della nutrizione parenterale e della insufficienza intestinale cronica e grave caratteristica di tale patologia, sono rappresentate dalla colestasi o dalla insufficienza epatica. La compromissione epatica è prevenibile conducendo una nutrizione parenterale molta attenta agli eccessi di calorie e alle scelta delle più idonee formulazioni lipidiche. La colestasi, se associata alla patologia di base e quindi presente già nei primi mesi di vita, va invece incontro ad inesorabile aggravamento nel corso del tempo. Le altre complicanze da tenere sotto controllo sono quelle infettive, causate da sepsi correlate al catetere venoso centrale, e le complicanze trombotiche. Queste complicanze possono impedire la nutrizione parenterale ed eventualmente suggerire l'opportunità di un trapianto di intestino o di un trapianto combinato fegato-intestino. 

COME SI CURA

Ad oggi, non esiste alcun trattamento risolutivo per la malattia da microvilli inclusi. I farmaci antinfiammatori, inclusi steroidi e farmaci antisecretori (sandostatina o loperamide), non modificano significativamente la diarrea e le perdite fecali. La stessa sopravvivenza dei pazienti dipende dalla nutrizione parenterale che deve essere iniziata tempestivamente in quanto è l'unico strumento in grado di stabilizzarli e di impedire la morte per scompenso metabolico. E' importante, pertanto, che bambini con sospetto di malattia da microvilli inclusi siano trasferiti appena possibile in centri di gastroenterologia pediatrica altamente specializzati. La nutrizione parenterale va condotta molto a lungo e al momento l'unica alternativa di cui disponiamo è il trapianto d'intestino.  Quest'ultimo può essere eseguito come trapianto isolato di intestino o combinato fegato-intestino. Tuttavia il ricorso al trapianto è indicato solo laddove ci si trovi di fronte alle complicanze gravi della nutrizione parenterale che ne rendono non sicura la prosecuzione. Nelle maggiori casistiche Italiane ed Europee, infatti, la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti in nutrizione parenterale è superiore a quella dei pazienti sottoposti a trapianto. 


a cura di: Dott.ssa Antonella Diamanti, T. Capriati
in collaborazione con:
Bambino Gesù Istituto per la Salute