Anemie sideroblastiche

Anemie causate da un inadeguato utilizzo del ferro da parte del midollo osseo. Nelle forme più gravi si può ricorrere al trapianto di cellule staminali ematopoietiche 

Le anemie sideroblastiche comprendono un gruppo eterogeneo di anemie causate da un inadeguato utilizzo del ferro da parte del midollo osseo, sebbene la quantità di ferro disponibile sia normale o persino aumentata.
La diagnosi di anemia sideroblastica deve essere sospettata nei bambini con:

  • Anemia microcitica, ovvero con globuli rossi di piccole dimensioni;
  • Un aumento della concentrazione del ferro nel sangue;
  • Un aumento della ferritina (la proteina necessaria per il deposito del ferro nell'organismo);
  • Un aumento della percentuale di saturazione della transferrina (la proteina che trasporta il ferro nel sangue).

L'esame dello striscio di sangue mostra un aumento del numero di globuli rossi immaturi (reticolociti) e di globuli rossi punteggiati (siderociti). L'esame al microscopio del midollo osseo, l'organo che produce le cellule del sangue, dimostra un aumento dei globuli rossi in maturazione, gli eritroblasti, i quali mostrano un caratteristico accumulo di ferro (sideroblasti ad anello).

Le anemie sideroblastiche sono malattie rare nel bambino. Distinguiamo forme congenite di anemia sideroblastica e forme acquisite. A volte le forme congenite non si manifestano durante l'età pediatrica e rimangono non diagnosticate fino all'età adulta.

Anemie sideroblastiche congenite
Le anemie sideroblastiche congenite sono dovute a difetti genetici della sintesi dell'eme (Figura), la molecola che ha il compito di legare l'ossigeno all'interno dei globuli rossi grazie al suo atomo di ferro. Anche se le mutazioni sono ereditarie e già presenti alla nascita, l'anemia può non essere presente durante l'infanzia e a volte la diagnosi viene posta solo durante l'età adulta. L'anemia è di grado variabile: possiamo riconoscere sia forme lievi sia forme gravi di anemia associate a un grado variabile di microcitosi e ipocromia (che indicano rispettivamente una riduzione del volume e del quantitativo di emoglobina dei globuli rossi). Distinguiamo forme sindromiche e forme non sindromiche di anemia sideroblastica.

Nelle forme sindromiche, l'anemia sideroblastica si associa ad altri sintomi:

  • Sintomi neurologici;
  • Insufficienza del fegato e/o del pancreas;
  • Sofferenza del muscolo cardiaco (cardiomiopatia);
  • Diabete mellito.

Nelle forme non sindromiche, l'anemia è l'unica manifestazione della malattia. La trasmissione può essere autosomica dominante, autosomica recessiva o X-recessiva. In ogni caso, per arrivare alla diagnosi definitiva è necessario dimostrare la presenza della mutazione genetica associata.

Anemie sideroblastiche

Figura. Ogni globulo rosso contiene all'incirca 300 milioni di molecole di emoglobina e ogni molecola di emoglobina contiene 4 piccole molecole di eme. Le molecole di eme legano il ferro che, a sua volta, è in grado di catturare una molecola di ossigeno quando il sangue passa dai polmoni, di trasportarla e di rilasciarla poi negli organi che il sangue attraversa. È così che i globuli rossi svolgono la loro insostituibile funzione di trasporto dell'ossigeno dai polmoni a tutto l'organismo.

Anemie sideroblastiche acquisite
Diverse sono le condizioni che possono determinare una forma acquisita di anemia sideroblastica.
Tra queste ricordiamo le sindromi mielodisplastiche e le anemie sideroblastiche metaboliche:

  • Sindromi mielodisplastiche: le sindromi mielodisplastiche sono caratterizzate da un'insufficienza del midollo osseo che determina un'alterata maturazione e moltiplicazione delle cellule del sangue. La conseguenza di questa condizione è una riduzione del numero di globuli rossi, di globuli bianchi e di piastrine nel sangue. Solide prove hanno dimostrato l'elevata frequenza di alterazioni (mutazioni) non ereditarie del gene SF3B1 nei pazienti con anemia sideroblastica e sindromi mielodisplastiche.
    La diagnosi di sindrome mielodisplastica con sideroblasti ad anello (RARS, dall'acronimo inglese Refractory Anemia with Ring Sideroblasts) è più tipica degli adulti ed è rara nei bambini. La diagnosi è di esclusione, formulata in assenza di cause genetiche o tossiche, avendo escluso un'anemia sideroblastica e in presenza di sintomi di displasia del midollo osseo. La storia è in genere di un'anemia stabile e non progressiva. Le trasfusioni possono essere necessarie in caso di anemia sintomatica, in particolare in età avanzata o in presenza di altre malattie. Il quadro clinico è diverso per i pazienti che presentano una riduzione refrattaria del numero di cellule del sangue ;questi pazienti hanno un'anemia più grave e una maggiore probabilità di sviluppare una leucemia.
    Il trattamento non è standardizzato e sono stati utilizzati vari farmaci quali l'Eritropoietina, il fattore di crescita granulocitario, la 5-Azacitidina, la Decitabina, l'Etanercept, l'Antitimoglobulina, la Talidomide, la Lenalidomide, l'Acido Valproico con risultati però modesti. Risultati incoraggianti, ma ancora da confermare, sono invece arrivati grazie ad un nuovo farmaco, il Luspatercet. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche risulta efficace nei pazienti con sintomi più gravi di malattia e che necessitano di trasfusioni periodiche per mantenere livelli adeguati di emoglobina. Ad ogni modo la conoscenza dei meccanismi genetici alla base di queste condizioni potrà certamente rappresentare il punto di partenza per lo sviluppo di nuovi trattamenti terapeutici.
  • Anemie sideroblastiche metaboliche: l'esposizione all'alcol etilico o ad alcuni farmaci e la carenza acquisita di rame possono determinare un'anemia sideroblastica con caratteristiche simili alle forme associate a sindromi mielodisplastiche o congenite. In questi casi, l'anemia si risolve completamente eliminando il fattore che la causa. Per esempio, l'alcol etilico interrompe la sintesi dell'eme, riducendo la formazione dei globuli rossi e alterando la sintesi di alcune proteine.
    Questo determina un quadro di anemia che può essere associata a malnutrizione e a carenza di folati. Le dimensioni dei globuli rossi risultano normali o aumentate e l'esame al microscopio del sangue mostra globuli rossi di forma alterata (dismorfici) e siderociti, globuli rossi nei quali sono presenti granulazioni che contengono ferro. Una caratteristica molto suggestiva a livello midollare è la vacuolizzazione dei precursori dei globuli rossi. Tra i farmaci responsabili di anemie sideroblastiche sono compresi: l'Isoniazide, il Cloramfenicolo, la Cicloserina, la Pirazinamide, il Linezolid, l'Acido Fusidico, il Busulfano, il Melfalan, la Penicillamina e la Trietilentammina diidrocloruro. L'Isoniazide interferisce con il metabolismo della vitamina B6 e compromette la sintesi dell'eme, mentre il Linezolid e il Cloramfenicolo inibiscono la sintesi di alcune proteine.
    La carenza nutrizionale di rame si verifica quando il metallo viene omesso nella nutrizione per via parenterale, negli stati di malassorbimento e dopo resezioni gastrointestinali. I sintomi del deficit di rame sono vari:
    • Manifestazioni neurologiche, tra cui demielinizzazione del sistema nervoso centrale;
    • Sofferenza dei nervi (neuropatia periferica);
    • Sofferenza del nervo ottico.

L'anemia può essere grave, il volume dei globuli rossi è normale o aumentato. La diagnosi è confermata da bassi livelli di rame e di ceruloplasmina nel sangue.

Il sovraccarico di ferro determinato dalla scarsa capacità dei globuli rossi malati di utilizzarlo, chiamato anche emocromatosi eritropoietica, si manifesta in misura variabile nelle diverse forme di anemia sideroblastica – soprattutto nelle forme congenite – e può contribuire in modo significativo alle complicanze di queste malattie fino anche alla morte del paziente. Il sintomo più comune del sovraccarico di ferro nel corpo umano è l'aumento di volume del fegato e della milza (epatosplenomegalia) lieve o moderato con funzionalità epatica preservata.

L'accumulo di ferro nel fegato è indistinguibile da quanto si verifica nell'emocromatosi ereditaria e non è sempre correlato alla gravità dell'anemia. Altre possibili complicanze del sovraccarico di ferro sono il carcinoma epatocellulare, le aritmie cardiache e l'insufficienza cardiaca. Inoltre, nei bambini, la crescita e lo sviluppo possono essere compromessi.
In questi pazienti il sovraccarico di ferro è dovuto all'eritropoiesi inefficace (così come nella talassemia e nell'anemia diseritropoietica congenita) che determina anche un aumento dell'assorbimento di ferro intestinale attraverso la soppressione dell'ormone epcidina.

Il fabbisogno trasfusionale provoca un ulteriore aumento del sovraccarico di ferro.
Come ampiamente dimostrato nella talassemia e, più recentemente, nelle sindromi mielodisplastiche, gli effetti collaterali e la mortalità possono essere significativamente ridotti con un'efficace terapia per rimuovere il ferro in eccesso (terapia ferrochelante), attualmente oggetto di discussione per definire delle linee guida standardizzate che mirino a migliorare la prognosi dei pazienti.


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  • A cura di: Katia Girardi, Antonella Bruzzese
    Unità Operativa di Oncoematologia
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Ultimo Aggiornamento: 24 aprile 2021


 
 

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