Atrofie muscolari spinali (SMA)

Sulla base dell'età di inizio e della gravità ne sono state distinte diverse forme. La SMA tipo 1 è la forma più grave 

Le atrofie muscolari spinali (SMA, dall'inglese spinal muscular atrophy) sono un gruppo di malattie neuromuscolari ereditarie caratterizzate da assottigliamento dei muscoli e debolezza muscolare, causate dalla degenerazione progressiva delle cellule nervose che ricevono e trasmettono gli stimoli motori (i motoneuroni) del midollo spinale e del tronco encefalico (quella parte del cervello che lo collega con il midollo spinale).

Possono presentarsi in maniera eterogenea sia dal punto di vista clinico (età di inizio, gravità della malattia e sede principale dell'interessamento muscolare) sia genetico (modalità di trasmissione e difetto genetico responsabile).

La forma più comune di atrofia muscolare spinale (SMA) si manifesta nell'infanzia ed é detta “SMA 5q”, in quanto il difetto genetico è localizzato nel cromosoma 5. Questa forma si verifica in un nato su 6000. 

Le Atrofie Muscolari Spinali (SMA) sono malattie ereditate come carattere autosomico recessivo. Le malattie a trasmissione autosomica recessiva si verificano soltanto nelle persone che hanno ereditato due copie alterate di un gene.

Sono alterate sia il gene ereditato dalla mamma sia il gene ereditato dal papà. Il termine "recessivo" significa che l'alterazione di una sola delle due copie di geni non è sufficiente per provocare la malattia. Per causare la malattia, entrambe le copie dei geni debbono essere alterate.

I genitori sono portatori di una copia sola del gene alterato (l'altra copia è normale) quindi non sono malati: sono portatori sani. Due portatori sani che vogliono avere figli hanno, a ogni gravidanza, un 25% di probabilità (una su quattro) di avere un figlio malato.
La probabilità è indipendente dal sesso del nascituro. È portatore sano di atrofia muscolare spinale all’incirca 1 soggetto su 35 nella popolazione generale.

Le atrofie muscolari spinali (SMA) sono causate da un difetto del gene SMN1 (localizzato sul braccio lungo del cromosoma numero 5), che contiene le istruzioni per sintetizzare la proteina SMN (dall'inglese Survival Motor Neuron) la cui funzione è fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni.

Il 95% circa delle atrofie muscolari spinali (SMA) è causato da delezioni (assenza di un tratto di cromosoma) del gene SMN1.
In una piccola percentuale di pazienti (5%) almeno uno dei due geni SMN1 (quello di origine materna o quello di origine paterna) presenta invece mutazioni: tipicamente questi pazienti hanno una delezione su un cromosoma e una mutazione puntiforme sull'altro cromosoma. Fino a oggi sono state identificate circa 40 mutazioni diverse.

La particolarità genetica di questa malattia è che in ogni individuo, nella regione del cromosoma 5 ove è presente il gene SMN1, è presente anche un gene chiamato SMN2, che ha una sequenza molto simile a quella di SMN1.
Questo gene è diverso dal gene SMN1 per pochi nucleotidi (le unità fondamentali degli acidi nucleici), tra cui uno che altera il normale processo di trascrizione del DNA in RNA portando alla produzione di una proteina più corta, priva di efficacia.

Tuttavia il 10-15% delle proteine prodotte dal gene SMN2 hanno la stessa lunghezza delle proteine prodotte da SMN1 e sono pienamente funzionali.
Ciò significa che nei pazienti con atrofia spinale la produzione di proteina SMN di lunghezza completa non è completamente assente ma è molto inferiore (circa 10%) rispetto a quella che si ha normalmente.

Questo permette un funzionamento corretto della maggior parte delle cellule dell'organismo ma non di quelle dei motoneuroni del midollo spinale, che degenerano con conseguente assottigliamento e debolezza dei muscoli.

Occorre inoltre considerare che ognuno di noi ha sul cromosoma numero 5, accanto a una copia del gene SMN1 un numero variabile di copie del gene SMN2. Alcuni pazienti arrivano a possedere fino ad 8 copie del gene SMN2.

Pur con alcune eccezioni, la diversa gravità dei 4 tipi di atrofie muscolari spinali (vedi oltre) dipende dal numero delle copie del gene SMN2.
Più copie del gene SMN2 ha un paziente con atrofie muscolari spinali (SMA), più lieve è la sua malattia.
I bambini affetti da SMA tipo 1 hanno di solito 2 copie del gene SMN2, mentre i bambini affetti da SMA 2 e SMA 3 possiedono rispettivamente 3 e 4 copie del gene SMN2.

Sulla base dell'età di inizio e della gravità, sono state distinte diverse forme della malattia.
La SMA tipo 1 è la forma più grave. Ha inizio nei primi sei mesi di vita, tipicamente tra il 2° e 3° mese. 
I bambini colpiti presentano:

  • Diminuzione generalizzata del tono muscolare (ipotonia);
  • Debolezza dei muscoli respiratori intercostali che si riconosce dal respiro prevalentemente addominale;
  • Disturbo della deglutizione con conseguente difficoltà ad alimentarsi.

L'aspettativa di vita, in assenza di interventi terapeutici, non supera i due anni di età.
La SMA tipo 2  inizia tra i 6 e i 18 mesi di età.
I bambini colpiti da questa forma presentano:

  • Capacità di stare seduti ma non di camminare;
  • Debolezza muscolare agli arti inferiori e dei muscoli del tronco;
  • Insufficienza respiratoria cronica;
  • Complicanze ortopediche come la scoliosi.

La SMA tipo 3 rappresenta la forma clinica relativamente più lieve. La malattia si manifesta dopo i 12 mesi di vita (generalmente tra la prima infanzia e l'adolescenza), dopo l'acquisizione della deambulazione autonoma.
Si distinguono due sottotipi di SMA3: 

  • La SMA3a comprende i pazienti con inizio dei sintomi prima dei 3 anni;
  • La SMA3b quelli con inizio dei sintomi dopo i 3 anni. 

Sono comuni le difficoltà nella deambulazione, nella corsa e nel salire e scendere le scale.
Nella forma SMA3a è prevedibile una perdita della deambulazione autonoma nella prima decade di vita. La debolezza muscolare colpisce soprattutto le gambe e i muscoli pelvici (del bacino), per poi progredire verso le spalle e le braccia. Tipicamente questi pazienti hanno un tremore fine delle dita delle mani.
La SMA di tipo 4 esordisce invece in età adulta (spesso dopo i 30 anni di vita) e si caratterizza per una debolezza muscolare, spesso lieve. 

La diagnosi di atrofia muscolare spinale (SMA) è soprattutto clinica e deve essere confermata dai test genetici. Il test genetico di 1 livello attualmente più diffuso è il test MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

È un test di rapida esecuzione che permette di identificare le delezioni o duplicazioni di un gene e dunque di identificare sia i portatori sani (portatori di un solo gene alterato) sia i soggetti affetti dalla malattia (con entrambi i geni alterati).

A questo test sfugge quel 5% dei pazienti che è portatore di una mutazione all'interno di uno dei due geni. Poiché quasi sempre i malati con mutazione hanno una delle due coppie di SMN1 mutata e l’altra coppia alterata da una delezione, il test MLPA identifica soltanto la delezione ed è necessario determinare la sequenza del DNA dell'intero gene SMN1 per identificare la mutazione.

Inoltre, il test MLPA permette di contare il numero di copie di SMN2, il gene il cui numero di copie determina la gravità del quadro clinico della malattia (SMA tipo 1, tipo 2, tipo 3 e tipo 4).  

Fino a qualche anno fa, la cura della atrofia muscolare spinale (SMA) era esclusivamente palliativa, finalizzata a migliorare la qualità di vita dei pazienti.
Un approccio multidisciplinare volto a trattare tutte le complicanze conseguenti alla debolezza muscolare (difficoltà nutrizionali, insufficienza respiratoria, scoliosi e altre problematiche ortopediche) ha rappresentato e rappresenta tutt'ora un elemento essenziale per migliorare la qualità di vita di questi pazienti.

Tuttavia, da alcuni anni, sono finalmente disponibili trattamenti farmacologici specifici. Le strategie terapeutiche principali mirano ad aumentare i livelli della proteina SMN mediante il trasferimento del gene SMN1 utilizzando un vettore virale (terapia genica) o mediante l'utilizzo di oligonucleotidi antisenso o altre molecole che aumentano l'efficacia della trascrizione (cioè l’attività) del gene SMN2.

Nusinersen
Il Nusinersen è stato il primo farmaco approvato (novembre 2017) per la cura dei vari tipi di Atrofia Muscolare Spinale. Questo farmaco consiste di brevi sequenze di DNA (i cosiddetti oligonucleotidi antisenso) che si legano in modo specifico all’RNA messaggero e che aumentano in questo modo la produzione di una proteina SMN completa e funzionante.

Tuttavia, il Nusinersen non è in grado di passare la barriera emato-encefalica (tra sangue e cervello) per cui deve essere somministrato per via intratecale (ossia attraverso una puntura lombare nel canale spinale) ogni 4 mesi, dopo una dose di carico iniziale somministrata in 2 mesi.

Gli studi clinici condotti con questo farmaco nei bambini affetti da atrofia muscolare apinale - SMA tipo 1, hanno mostrato il raggiungimento di tappe motorie che non sono mai state osservate nei bambini non trattati (acquisizione della posizione seduta e della stazione eretta) ed un significativo incremento della sopravvivenza. 

Piccole molecole
Le cosiddette “piccole molecole” sono un tipo di farmaco in grado di regolare la formazione di RNA messaggero del gene SMN2, al fine di produrre una quantità maggiore di proteina SMN funzionalmente attiva.

Il Risdiplam è una di queste molecole, è stato approvato negli USA (FDA) ad agosto 2020 ed è in corso di autorizzazione per l’immissione in commercio da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

Il Risdiplam può essere somministrato per bocca (perché è in grado di oltrepassare la barriera emato-encefalica) e ha il vantaggio di distribuirsi a tutti gli organi e tessuti, ma deve essere assunto quotidianamente.

Terapia genica
La terapia genica, basata sull'uso di vettori virali (vettori virali adeno associati - – AAV), che permettono di introdurre il gene SMN1 nel nucleo delle cellule del paziente. Onasemnogene abeparvovec (ZolgensmaR) è il primo farmaco di questo tipo registrato in Europa (EMA) come farmaco per la Atrofia Muscolare Spinale (SMA) ed è stato autorizzato in Italia come medicinale erogabile a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale per il trattamento dei bambini affetti da SMA1 con peso fino a 13,5 kg.

Nello specifico, di bambini con una diagnosi clinica di SMA1 e inizio dei sintomi nei primi 6 mesi di vita oppure bambini con una diagnosi genetica di una mutazione omozigote del gene SMN1 e fino a 2 copie del gene SMN2.

Il vantaggio di questa terapia è che consiste in una unica somministrazione per via endovenosa e permette una distribuzione della proteina SMN1 a tutti gli organi e i tessuti, oltre che nel sistema nervoso.

I tre principali farmaci ad oggi disponibili (Nusinersen, Risdiplam, Zolgensma) hanno dimostrato negli studi condotti finora un profilo di efficacia sostanzialmente simile.

Terapie SMN-indipendenti
Sono in corso vari studi scientifici internazionali volti a investigare nuove molecole che agiscono su meccanismi indipendenti dai geni SMN1/SMN2 per favorire la sopravvivenza e il funzionamento dei motoneuroni e del tessuto muscolare.


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  • A cura di: Adele D'Amico, Michele Tosi, Lorena Travaglini, Enrico Bertini
    Unità Operativa di Malattie Neurosomiche e Neurodegenerative
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 27  Ottobre 2021 


 
 

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