Istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL)

Interessa una gran varietà di tessuti ed organi perché gli istiociti (cellule di Langerhans) tendono ad accumularsi ovunque in questa rara condizione
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13 marzo 2018

CHE COS'È
L'istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL) è una rara condizione caratterizzata da proliferazione ed accumulo di cellule del sistema immunitario dette cellule di Langerhans o istiociti. Queste cellule sono normalmente presenti in molti tessuti dell'organismo - dalla pelle alla milza, al fegato e ai linfonodi - e svolgono un'importante funzione nella difesa dalle infezioni.
L'istiocitosi a cellule di Langerhans può colpire qualsiasi età, dalla nascita fino ad oltre i 75 anni. In Italia l'incidenza annuale stimata è di 5,4 casi per milione in soggetti di età <15 anni, con un picco di incidenza tra 1 e 3 anni. In età pediatrica i maschi risultano colpiti in proporzione più che doppia rispetto alle femmine, ma con l'aumentare dell'età la predominanza del sesso maschile si riduce fin quasi ad invertirsi.

QUALI SONO LE CAUSE
Le cause della istiocitosi a cellule di Langerhans sono in larga misura sconosciute.
Di recente, nel 57% dei casi, è stata identificata una mutazione a carico del gene BRAF (BRAF V600E) che contiene le istruzioni necessarie per produrre una proteina normalmente implicata nel controllo della proliferazione delle cellule. Nelle cellule di Langerhans in cui BRAF è mutato, questa proteina stimola continuamente la moltiplicazione delle cellule e gioca quindi un ruolo importante nel causare la malattia. È stato dimostrato che la presenza di BRAF V600E correla con l'età (76% in bambini <10 anni di età vs 44% in pazienti di età>10 anni di età, compresi gli adulti) e che i pazienti con mutazione di BRAF (V600E) mostrano una maggiore resistenza alla chemioterapia ed un tasso di riattivazione della malattia più alto.

COME SI MANIFESTA
L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una malattia che può colpire tutto l'organismo ma i sintomi dipendono dal tipo di tessuto coinvolto e dall'estensione della malattia.
La malattia viene definita uni-sistemica quando è colpito un solo organo o sistema; a sua volta, in base al numero delle lesioni viene classificata come uni-focale (unica lesione) o multifocale (più lesioni a carico dello stesso organo o sistema).
L'istiocitosi viene denominata multi-sistemica quando sono coinvolti due o più organi o sistemi compresi gli organi considerati "a rischio" (fegato, milza o sistema ematopoietico) per un decorso aggressivo gravato da alto tasso di mortalità.
In alcuni casi, la diagnosi può essere occasionale. Nei neonati, i sintomi più frequenti sono le lesioni cutanee diffuse di tipo nodulare; mentre nei bambini e negli adolescenti i quadri clinici più comuni sono rappresentati da dolori ossei e/o tumefazione dei tessuti molli nei distretti delle ossa piatte e lunghe (cranio, bacino, coste, omero, femore, mandibola, scapole, vertebre), rash cutaneo di tipo papulare/seborroico, poliuria (emissione di elevate quantità di urina) e polidipsia (sensazione di sete intensa).

QUALI TESSUTI O ORGANI PUÒ INTERESSARE

Cute
La cute è sede di malattia in circa un terzo di pazienti con diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans.
Come localizzazione isolata è più comune nei bambini al di sotto dell'anno di vita, mentre le forme multiorgano si riscontrano con uguale frequenza nei bambini e negli adulti. Le sedi maggiormente colpite sono le pieghe, il capo, il tronco.
Le lesioni possono assumere gli aspetti più diversi: usualmente si presentano come delle papule di colorito variabile dal bruno al rosso, vescicole, pustole, ulcere e/o croste. In alcuni casi la malattia cutanea si manifesta con un aspetto simile a quello della seborrea, ossia placche arrossate ricoperte da squame sottili localizzate al cuoio capelluto, dietro le orecchie, nelle pieghe inguinali o ascellari o nell'area del pannolino.
Nel 10% dei casi la malattia cutanea è isolata e scomparire spontaneamente nel corso di settimane o mesi.

Osso
L'interessamento osseo è presente nell'80% circa dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans e le manifestazioni dipendono dalla sede colpita.
La presentazione più frequente, soprattutto nelle forme localizzate, è una tumefazione accompagnata da dolore. Cranio, ossa lunghe, bacino, ossa piatte e vertebre sono i segmenti ossei più spesso interessati, mentre sono eccezionalmente colpite le ossa delle mani e dei piedi.
In alcuni casi, le lesioni possono essere caratteristiche, come quelle che determinano compressione e collasso dei corpi vertebrali, che assumono, all'esame radiografico della colonna, l'aspetto di "vertebra plana".
In altri casi la diagnosi clinica è più complessa come nell'interessamento della mastoide (sporgenza dell'osso temporale, posta subito dietro i padiglioni delle orecchie) i cui sintomi (otiti ricorrenti, colesteatoma e persino la perdita dell'udito) non sono specifici.

Linfonodi
Possono essere interessati all'inizio di una forma generalizzata. Raramente la malattia si manifesta con un ingrossamento isolato dei linfonodi. I linfonodi del collo sono quelli più frequentemente coinvolti.

Sistema endocrino
Il diabete insipido (DI), i cui sintomi sono poliuria (emissione di elevate quantità di urine) e polidipsia (sensazione di sete intensa), è il quadro endocrinologico più frequente dell'istiocitosi a cellule di Langerhans. È causato dal coinvolgimento dell'ipofisi da parte dell'istiocitosi a cellule di Langerhans con conseguente mancanza dell'ormone antidiuretico ipofisario (ADH), necessario per il riassorbimento dell'acqua da parte del rene.
Si manifesta di solito entro alcuni mesi dalla diagnosi ma può insorgere anche dopo molti anni. I pazienti con diabete insipido hanno dal 50 all'80% di possibilità di sviluppare altre lesioni tipiche della istiocitosi entro 1 anno dalla insorgenza del diabete insipido, inclusi interessamento osseo, polmonare e cutaneo.
Il rischio di sviluppare diabete insipido è aumentato in caso di coinvolgimento delle ossa del volto o della base cranica. 

Sistema nervoso centrale
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può manifestarsi sotto forma di lesioni infiltranti o come complicanza neurodegenerativa.
Tuttavia se si esclude il coinvolgimento della regione ipotalamo-ipofisaria (quella che provoca ad esempio il diabete insipido), la localizzazione della malattia al sistema nervoso è raro in tutti i gruppi di età ed è rarissimo nel bambino.
Può precedere la diagnosi ma anche comparire durante il decorso della malattia, sia come lesione unica che associata a infiltrati della teca cranica, delle orbite e della mastoide.
I distretti cerebrali più comunemente coinvolti sono: il ponte, gli emisferi cerebrali, i gangli della base, il chiasma e i nervi ottici; sporadicamente si osserva un coinvolgimento meningeo diffuso. I sintomi neurologici dipendono dalla sede e dalle dimensioni della lesione e comprendono: atassia, disartria, nistagmo, deficit dei nervi cranici, alterazioni delle funzioni intellettive e del comportamento (1-4% dei bambini).
In circa l'1% dei casi si può osservare la comparsa di sintomi quali atassia, incoordinazione, deficit dei nervi cranici non dovuti a malattia espansiva ma a malattie degenerative progressive a carico dei nuclei dentati cerebellari, dei gangli della base e/o del ponte o della sostanza bianca cerebellare e/o cerebrale.

Apparato digerente
È raramente interessato e solo nelle forme disseminate. Si manifesta con vomito, diarrea e malassorbimento. La diagnosi si effettuata con biopsia intestinale per via endoscopica.

Cavo orale
L'incidenza delle localizzazioni a carico del cavo orale varia dal 10 al 35%, nelle diverse casistiche. Le lesioni istiocitosiche possono interessare l'osso mandibolare e, meno frequentemente, il mascellare, la mucosa orale o i denti. Il coinvolgimento osseo è rappresentato da una lesione destruente unica con o senza compromissione dell'osso alveolare. Il coinvolgimento dell'alveolo dentale può determinare un'ipermobilità del/i dente/i.

ORGANI A RISCHIO

Sistema ematopoietico
Nei bambini l'interessamento del midollo osseo fa spesso parte di un quadro di malattia sistemica ed è quasi sempre associato ad un ingrandimento delle dimensioni del fegato e della milza. Il coinvolgimento del midollo osseo può manifestarsi con anemia, leucopenia (basso numero di globuli bianchi), trombocitopenia (basso numero di piastrine) e con sintomi associati, quali la febbre e/o emorragie.

Fegato e milza
L'epatomegalia (aumento di dimensioni del fegato) è molto comune nella istiocitosi disseminata, ma la disfunzione d'organo non sempre è presente.
L'aumento di volume del fegato può essere dovuto a diversi fattori, quali una localizzazione della malattia nel tessuto epatico oppure una moltiplicazione delle cellule del Kuppfer (cellule con caratteristiche e funzioni simili alle cellule di Langerhans, localizzate nel fegato), e/o, più raramente, una compressione da parte dei linfonodi dell'ilo epatico. Si può riscontrare anche un'ostruzione dei dotti biliari con segni di colestasi (stasi della bile) anche grave. Nei casi avanzati, la colangite può progredire fino alla fibrosi e alla cirrosi.
La splenomegalia (aumento di dimensioni della milza) è rara all'esordio ed è caratteristica delle forme generalizzate. Può contribuire alla riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue. 

COME SI FA LA DIAGNOSI
Diversi sono gli esami che permettono di sospettare la diagnosi e che è indicato eseguire per la stadiazione. Questi includono:

- Esami del sangue;
- Esame urine;
- Ricerca della mutazione BRAF V600E;
- Aspirato midollare e biopsia osteomidollare: indicati nei pazienti con anemia, riduzione del numero di globuli bianchi o di piastrine;
- Radiografia del torace e dello scheletro;
TC: raccomanadata nel sospetto di un interessamento orbitario, della mastoide o di altre ossa del distretto maxillofacciale. È inoltre consigliata nei pazienti che hanno un Rx torace alterato e sintomi respiratori;
Risonanza magnetica dell'encefalo: è consigliata nei pazienti con poliuria e polidipsia e deficit ormonali adenoipofisari; è inoltre d'ausilio per escludere un interessamento del sistema nervoso centrale.

La diagnosi definitiva si basa sulla valutazione istologica (biopsia) del tessuto colpito.

COME SI CURA
La terapia è su base individuale ed è in relazione al tipo di presentazione (Figura 1).
Nelle forme localizzate dell'osso la patologia può regredire senza alcun trattamento o può essere sufficiente un curettage (raschiamento) chirurgico.
Nelle forme multifocali, multisistemiche e/o con interessamento degli organi a rischio è indicata la chemioterapia. Molti sono i farmaci e gli schemi attualmente utilizzati nel trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans: steroidi, farmaci antiblastici quali vinblastina (VBL), vincristina, 6-mercaptopurina (6MP), metotrexate MTX), citarabina (ARA-C), clofarabina e cladribina. I farmaci più efficaci si sono dimostrati i cortisonici in associazione alla vinblastina; la cladribina in monochemioterapia o in associazione con l'ARA-C è impiegata nelle localizzazioni cerebrali, nelle forme refrattarie con coinvolgimento del sistema emopoietico ed in quelle con lesioni epatiche e disfunzione d'organo.
La malattia multifocale ossea ricorrente può giovarsi della terapia con indometacina somministrata in maniera continuativa per un periodo di tempo variabile, in base alla risposta.
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, anche con un regime di condizionamento a intensità ridotta, viene proposto nei casi di malattia con interessamento degli organi a rischio, refrattaria o resistente ad altre opzioni terapeutiche di salvataggio.   
Sulla base della recente identificazione del ruolo patogenetico delle mutazioni del gene BRAF, negli ultimi anni, gli inibitori delle tirosinchinasi, in particolare l'inibitore di BRAF, vemurafenib, sono stati utilizzati con successo in piccole coorti di pazienti adulti e sono attualmente in valutazione nei bambini.

 

 

 

Figura 1: Algoritmo di trattamento per l'istiocitosi a cellule di Langerhans 

QUAL È LA PROGNOSI
L'andamento della malattia è in genere benigno, ma nei bambini, soprattutto in quelli di età <2 anni, può essere maggiormente aggressivo.
La sopravvivenza è strettamente correlata all'estensione della malattia all'esordio e all'eventuale coinvolgimento di organi a rischio.
Molti lavori hanno confermato un alto tasso di mortalità (35%) nei bambini con istiocitosi multisistemica che non rispondono in maniera soddisfacente al trattamento nelle prime 6 settimane.
Riattivazioni di malattia sono state documentate nel 10% dei soggetti con patologia uni-sistemica, nel 25% dei pazienti con malattia multifocale e nel 50% dei paziente con istiocitosi multisistemica.
In età pediatrica, a parte l'estensione di malattia, tra i fattori prognostici ricordiamo:

ETÀ ALLA DIAGNOSI
L'età d'esordio < 2 anni è indice sfavorevole. La sopravvivenza libera da malattia è più bassa nei neonati con coinvolgimento di organi a rischio rispetto ai bambini con le stesse localizzazioni di malattia quando i pazienti sono trattati per soli 6 mesi. I bambini di età inferiore ai 2 anni senza coinvolgimento di organi a rischio hanno per contro la stessa risposta al trattamento rispetto ai più grandi.

RISPOSTA AL TRATTAMENTO
La risposta al trattamento a 6 e 12 settimane è fattore prognostico più importante, anche rispetto all'età d'esordio.

SEDI DI MALATTIA
Il coinvolgimento delle ossa del distretto craniofacciale inclusi orbita, mastoide ed ossa temporali è associato ad un aumentato rischio di diabete insipido e ad un'aumentata frequenza di deficit ormonali e problemi neurologici.  

MUTAZIONE DI BRAF
Uno studio condotto su 173 pazienti con mutazione di BRAF V600E e su 142 senza la mutazione ha documentato che la mutazione si riscontra nell'88% di pazienti con malattia ad alto-rischio, nel 69% dei pazienti con istiocitosi multisistemica a basso rischio e nel 44% dei soggetti con malattia unisistemica.
La mutazione è stata anche trovata nel 75% dei pazienti con sindrome neurodegenerativa e nel 73% dei bambini con coinvolgimento ipofisario.
La resistenza al trattamento e la probabilità di recidiva sono più alte nei soggetti con mutazione di BRAF. 


a cura di: Stefania Gaspari
Unità Operativa di Onco-Ematologia
in collaborazione con: