Istiocitosi a cellule di Langerhans del bambino e dell'adolescente

L'istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL) è una malattia rara, in cui alcune cellule del sistema immunitario, chiamate cellule di Langerhans, si comportano in modo anomalo.

Le cellule di Langerhans hanno normalmente la funzione di riconoscere ciò che è “estraneo” (virus, batteri, ecc.), attivare la risposta immunitaria e proteggere i tessuti. Quando, per ragioni biologiche precise, queste cellule iniziano a proliferare in modo incontrollato, tendono ad accumularsi nei vari organi e tessuti- dalla pelle alla milza, al fegato e ai linfonodi-, danneggiandoli e alterando il loro funzionamento.

L'istiocitosi a cellule di Langerhans può colpire a qualsiasi età, dalla nascita fino a oltre i 75 anni. In Italia l'incidenza annuale stimata è di 5,4 casi per milione di persone di età inferiore a 15 anni, con un picco di incidenza tra 1 e 3 anni di età. Nell’infanzia, i maschi risultano colpiti in proporzione più che doppia rispetto alle femmine, ma con l'aumentare dell'età la predominanza del sesso maschile si riduce fino quasi a invertirsi.

La presentazione clinica ed il decorso successivo possono variare notevolmente, andando da una malattia con interessamento di un singolo organo o sistema che può risolversi spontaneamente ad un coinvolgimento multisistemico refrattario al trattamento. Due terzi dei bambini esordiscono con una malattia localizzata, più comunemente dell’osso, ma anche della pelle o dei linfonodi. La ICL, infatti, coinvolge la cute in circa il 25% dei casi.

Le cause della istiocitosi a cellule di Langerhans sono in larga misura sconosciute. La grande maggioranza dei pazienti presenta mutazioni attivanti nella via di segnale (comunicazione chimica) MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Di recente, nel 57% dei casi, è stata identificata una mutazione a carico del gene BRAF (BRAF V600E), che contiene le istruzioni necessarie per produrre una proteina normalmente coinvolta nel processo di controllo della proliferazione cellulare.

Nelle cellule di Langerhans in cui il gene BRAF è mutato, questa proteina stimola continuamente la moltiplicazione delle cellule e gioca quindi un ruolo importante nel causare la malattia. È stato dimostrato che la presenza di BRAF V600E correla con l'età (è presente nel 76% dei bambini sotto i 10 anni di età e solo nel 44% dei soggetti di età maggiore di 10 anni, compresi gli adulti) e che i bambini con mutazione di BRAF (V600E) mostrano una maggiore resistenza alla chemioterapia e un tasso più alto di riattivazione. Nel 10-15% circa dei pazienti sono invece state documentate mutazioni del gene MAP2K1. Altri geni mutati, associati alla malattia, includono NRAS, KRAS, ARAF.  

Studi recenti hanno permesso di documentare come la mutazione BRAF V600E possa alterare lo sviluppo di precursori mieloidi, portando alla formazione di cellule che assomigliano alle cellule Langerhans patologiche. Questo supporta l’idea che il “difetto” non stia semplicemente in una cellula differenziata, ma in progenitori più “grezzi” (staminali o precursori mieloidi) che acquisiscono mutazioni e poi migrano nei tessuti dove causano la malattia.

Anche se le mutazioni genetiche (MAPK) sono centrali, non spiegano da sole tutto il fenotipo della malattia: il microambiente (citochine, chemochine) e l’infiammazione locale giocano un ruolo rilevante nel plasmare il comportamento delle cellule di Langerhans. Secondo alcune revisioni, l’attivazione della via MAPK porta non solo a proliferazione, ma anche a cambiamenti nell’espressione di mediatori infiammatori, che a loro volta reclutano altre cellule (es. macrofagi, linfociti) e contribuiscono alla formazione di lesioni granulomatose. Grazie alla comprensione del meccanismo molecolare, sono stati sviluppati trattamenti “targeted”: per esempio, in pazienti con BRAF V600E si possono usare inibitori di BRAF come dabrafenib e vemurafenib.

La presentazione clinica è molto eterogenea e aspecifica. Qualsiasi organo può essere interessato, ma quelli più frequentemente coinvolti sono lo scheletro (80% dei casi), la pelle (33%) e l’ipofisi (25%).

Seguono il fegato, la milza, il sistema ematopoietico (5–10%), i polmoni (15%) e il sistema nervoso centrale (2–4%) [2]. Il decorso clinico può variare da una malattia autolimitante a una forma rapidamente progressiva. La prognosi dipende dal numero e dall’estensione del coinvolgimento d’organo.

La ICL viene definita uni-sistemica quando è interessato un solo organo o sistema. A sua volta, in base al numero delle lesioni viene classificata come:

• Uni-focale (unica lesione);
• Multifocale (più lesioni a carico dello stesso organo o sistema).

L'istiocitosi viene invece denominata multi-sistemica quando sono coinvolti due o più organi o sistemi, compresi gli organi considerati "a rischio" (fegato, milza o sistema ematopoietico) per un decorso aggressivo con alto tasso di mortalità. In alcuni casi, la diagnosi può essere occasionale. Nei neonati, i sintomi più frequenti sono le lesioni cutanee diffuse di tipo nodulare, mentre nei bambini e negli adolescenti i quadri clinici d’esordio più comuni sono rappresentati da:

• Dolori ossei e/o tumefazione dei tessuti molli nei distretti delle ossa piatte e lunghe (cranio, bacino, coste, omero, femore, mandibola, scapole, vertebre);
• Rash cutaneo di tipo papulare o seborroico;
• Poliuria (emissione di elevate quantità di urina) e polidipsia (sensazione di sete intensa).

Cute

La cute è la sede della malattia in circa un terzo dei pazienti con diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans. Come localizzazione isolata è più comune nei bambini al di sotto dell'anno di vita.

Le zone maggiormente colpite sono le pieghe della pelle, la testa e il tronco. Le lesioni della pelle possono assumere gli aspetti più diversi: di solito si presentano come delle papule (piccoli rilievi solidi) di colorito variabile dal bruno al rosso, delle vescicole (piccole bolle), delle pustole (piccole bolle con pus), delle ulcere con o senza croste. In alcuni casi la malattia cutanea si manifesta con un aspetto simile a quello della seborrea, ossia placche arrossate ricoperte da squame sottili, localizzate sul cuoio capelluto, dietro le orecchie, nelle pieghe inguinali o ascellari o nell'area del pannolino.

Nel 10% dei casi la malattia cutanea è isolata e può risolversi spontaneamente nel corso di settimane o mesi.

Osso
L'interessamento osseo è presente nell'80% circa dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans. La presentazione più frequente, soprattutto nelle forme localizzate, è una tumefazione (gonfiore) accompagnata da dolore.

Cranio, ossa lunghe, bacino, ossa piatte e vertebre sono i segmenti ossei più spesso interessati, mentre sono eccezionalmente colpite le ossa delle mani e dei piedi. In alcuni casi, le lesioni possono essere caratteristiche, come quelle che determinano compressione e crollo dei corpi vertebrali e che assumono, all'esame radiografico della colonna, l'aspetto di "vertebra plana" (vertebra appiattita).

In altri casi la diagnosi clinica è più complessa come nell'interessamento della mastoide (sporgenza dell'osso temporale, posta subito dietro i padiglioni delle orecchie) i cui sintomi (otiti ricorrenti, colesteatoma - una cisti dell'orecchio medio e della mastoide - e persino la perdita dell'udito) non sono specifici.

Linfonodi Possono essere interessati all'inizio di una forma generalizzata. Raramente la malattia si manifesta con un ingrossamento isolato dei linfonodi. I linfonodi del collo sono quelli più frequentemente coinvolti.

Sistema endocrino
Il diabete insipido, i cui sintomi sono poliuria (emissione di elevate quantità di urine) e polidipsia (sensazione di sete intensa), è il quadro endocrinologico più frequente dell'istiocitosi a cellule di Langerhans.

È causato dal coinvolgimento dell'ipofisi con conseguente mancata secrezione dell'ormone antidiuretico ipofisario (ADH), necessario per il riassorbimento dell'acqua da parte del rene.

Si manifesta di solito entro alcuni mesi dalla diagnosi ma può presentarsi anche dopo molti anni.

I pazienti con diabete insipido hanno dal 50 all'80% di possibilità di sviluppare altre lesioni tipiche dell'istiocitosi entro 1 anno dalla comparsa del diabete insipido, inclusi interessamento osseo, polmonare e cutaneo.

Il rischio di sviluppare il diabete insipido è aumentato in caso di coinvolgimento delle ossa del volto o della base cranica.

Sistema nervoso centrale
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può manifestarsi sotto forma di lesioni che infiltrano il tessuto nervoso o come degenerazione del tessuto nervoso.

Tuttavia, se si esclude il coinvolgimento della regione ipotalamo-ipofisaria (quella che provoca ad esempio il diabete insipido), la localizzazione della malattia al sistema nervoso è rara in tutti i gruppi di età ed è rarissima nel bambino.

Questa localizzazione può precedere la diagnosi ma anche comparire durante la malattia, sia come lesione unica sia associata a infiltrazioni nel tessuto osseo della parete del cranio, delle cavità oculari o dell’osso mastoide (parete cranica dietro l’orecchio).

Le zone del cervello più frequentemente coinvolte sono:

• Il ponte di Variolo (zona che contiene le fibre nervose di collegamento fra cervello e cervelletto);
• Gli emisferi cerebrali (le due parti che costituiscono il cervello);
• I gangli della base (nuclei deputati al controllo e regolazione dei movimenti volontari);
• Il chiasma e i nervi ottici (nervi della vista e loro zona di incrocio);
• Sporadicamente le meningi (foglietti che rivestono il cervello) in modo diffuso. 

I sintomi neurologici dipendono dalla sede e dalle dimensioni della lesione e comprendono:

• Atassia, vale a dire perdita della coordinazione dei movimenti muscolari volontari;
• Disartria, alterazione della parola causata da mancato controllo dei muscoli necessari alla produzione dei suoni;
• Nistagmo, movimento involontario, rapido e ripetitivo, degli occhi;
• Deficit dei nervi cranici (nervi che regolano i movimenti delle strutture della testa);
• Alterazioni delle funzioni intellettive e del comportamento (1-4% dei bambini).

In circa l'1% dei casi si può osservare la comparsa di sintomi quali atassia, incoordinazione, deficit dei nervi cranici non dovuti a malattia espansiva ma a malattie degenerative progressive a carico dei nuclei dentati cerebellari, dei gangli della base e/o del ponte o della sostanza bianca cerebellare e/o cerebrale.

Apparato digerente
È raramente interessato e solo nelle forme disseminate. Si manifesta con vomito, diarrea, malassorbimento e conseguente ritardo di crescita in peso. La diagnosi si effettuata con la biopsia intestinale per via endoscopica.

Cavo orale
L'incidenza delle localizzazioni a carico del cavo orale varia dal 10 al 35% nelle diverse casistiche. Le lesioni possono interessare la mandibola e, meno frequentemente, l’osso mascellare, la mucosa orale o i denti. Il coinvolgimento osseo è rappresentato da una lesione destruente unica con o senza compromissione dell'osso alveolare. Il coinvolgimento dell'alveolo dentale può determinare una ridotta stabilità dei denti.

Sistema ematopoietico
Nei bambini l'interessamento del midollo osseo fa spesso parte del quadro della malattia sistemica (diffusa) ed è quasi sempre associato a un ingrandimento delle dimensioni del fegato e della milza.

Il coinvolgimento del midollo osseo può manifestarsi con anemia, leucopenia (basso numero di globuli bianchi), trombocitopenia (basso numero di piastrine) e con sintomi associati, quali la febbre e/o emorragie.

Fegato e milza
L'epatomegalia (aumento di dimensioni del fegato) è molto comune nell'istiocitosi sistemica, ma una ridotta funzionalità dell'organo non sempre è presente.

L'aumento di volume del fegato può essere dovuto a diversi fattori, quali una localizzazione della malattia nel fegato oppure una moltiplicazione delle cellule del Kuppfer (cellule con caratteristiche e funzioni simili alle cellule di Langerhans, localizzate nel fegato), e/o, più raramente, una dilatazione dei linfonodi del fegato.

Questa si può associare a un'ostruzione dei dotti biliari, con segni di colestasi (stasi della bile) anche gravi. Nei casi avanzati, una infiammazione dei dotti biliari può progredire fino alla fibrosi e alla cirrosi.

La splenomegalia (aumento di dimensioni della milza) è rara all’inizio ed è caratteristica delle forme generalizzate. Può contribuire, per sequestro, alla riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue.

La diagnosi viene sospettata dal pediatra con la visita clinica generale che permette di rilevare i sintomi sopra riportati.

Diversi sono gli esami che permettono di confermare la diagnosi e che è indicato eseguire per la stadiazione della malattia.

Questi includono:

• Esami del sangue;
• Esame urine;
• Ricerca genetica della mutazione del gene BRAF V600E;
• Aspirato midollare e biopsia osteomidollare (esame del midollo osseo): consigliati nei pazienti con anemia, riduzione del numero di globuli bianchi e/o di piastrine;
• Radiografia del torace;
• Radiografia dello scheletro e/o RM whole-body;
• TC: raccomandata nel sospetto di un interessamento dell’orbita oculare, della mastoide o di altre ossa della faccia. È inoltre consigliata nei pazienti che hanno un Rx torace alterato e sintomi respiratori;
• Risonanza magnetica dell'encefalo: è consigliata nei pazienti con poliuria e polidipsia e deficit ormonali; è inoltre d'ausilio per escludere un interessamento del sistema nervoso centrale;
• Ecografia addome: per la valutazione di fegato e milza.

La diagnosi definitiva si basa sulla valutazione istologica (tramite biopsia) del tessuto colpito: cioè il prelievo di una parte del tessuto malato per poterlo esaminare al microscopio.

Un infiltrato di cellule di Langerhans è di solito presente. Queste cellule sono identificate da un medico patologo esperto in base alle loro caratteristiche rilevabili al microscopio.

Il tessuto tumorale deve essere testato per la mutazione del gene BRAF V600E.

La terapia dell’istiocitosi a cellule di Langerhans è su base individuale ed è in relazione al tipo di presentazione clinica.

Nelle forme localizzate dell'osso, la patologia può regredire senza alcun trattamento o può essere sufficiente un curettage (raschiamento) chirurgico. Nelle forme multifocali, multisistemiche e/o con interessamento degli organi interni è indicata la chemioterapia.

Molti sono i farmaci e gli schemi attualmente utilizzati nel trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans: steroidi, farmaci antiblastici quali vinblastina (VBL), vincristina, 6-mercaptopurina (6MP), metotrexate (MTX), citarabina (ARA-C), clofarabina e cladribina.

I farmaci più efficaci si sono dimostrati:

• I cortisonici in associazione alla vinblastina;
• La cladribina in monochemioterapia;
• La cladribina in associazione con l'ARA-C nelle localizzazioni cerebrali, nelle forme refrattarie con coinvolgimento del sistema emopoietico e in quelle con lesioni epatiche e disfunzione d'organo.

La malattia multifocale ossea ricorrente può giovarsi della terapia con indometacina somministrata in maniera continuativa per un periodo di tempo variabile in base alla risposta.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, anche con un regime di condizionamento a intensità ridotta, viene proposto nei casi di malattia con interessamento degli organi interni, refrattaria o resistente ad altre terapie ‘di salvataggio’.   

Negli ultimi anni, la scoperta che molte forme di istiocitosi a cellule di Langerhans presentano mutazioni della via delle MAPKinasi, ha cambiato profondamente l’approccio terapeutico, soprattutto nei bambini con malattia multisistemica, resistente o refrattaria alle terapie standard. Si è passati da una chemioterapia “classica” a trattamenti mirati, con farmaci che bloccano esattamente la via molecolare alterata. Questi trattamenti promettono efficacia, potenzialmente minori tossicità a lungo termine e un miglioramento della qualità di vita nei bambini, anche se sollevano nuove sfide come definire la durata della terapia, trattare eventuali ricadute, valutare effetti collaterali cronici.

Gli inibitori di MEK, come trametinib , e gli inibitori di BRAF, come vemurafenib e dabrafenib, in alcuni casi anche combinati tra loro, offrono delle interessanti prospettive terapeutiche.

In uno studio condotto su 54 pazienti pediatrici è stato dimostrato che il vemurafenib ha un’ottima efficacia clinica e ridotti effetti collaterali, ma non è in grado di eradicare cioè far sparire il clone neoplastico. Una volta sospeso il trattamento, è alta la probabilità di riattivazione della malattia.

A conferma di ciò, una recente metanalisi che ha incluso 22 studi per un totale di 107 pazienti pediatrici con mutazione di BRAF trattati con Vemurafenib per un tempo medio di 6 mesi, ha riportato un tasso di risposta generale del 94%.

Il 79% dei pazienti nei quali è stata tentata l’interruzione del farmaco hanno tuttavia presentato una ricaduta; l’88% dei bambini ricaduti sono stati nuovamente trattati con vemurafenib, raggiungendo, ancora una volta, remissione di malattia. Gli effetti collaterali più comuni legati alla terapia sono stati rash e fotosensibilità.

Ulteriori studi sono stati condotti su pazienti pediatrici con istiocitosi a cellule di Langherans recidivante/refrattaria e mutazione di BRAF V600 trattati con dabrafenib in monoterapia o con dabrafenib associato a trametinib.

Nei bambini che hanno ricevuto la monoterapia, il tasso di risposta totale è stato del 76%. Nei pazienti che hanno assunto dabrafenib associato a trametinib, la percentuale di risposta è stato del 58%. Dato rilevante è che gran parte delle risposte erano durature. Alla fine dello studio, infatti, più del 90% dei pazienti in remissione, manteneva la risposta. Gli effetti collaterali più comuni sono stati vomito, diarrea, aumento dei valori di creatinina, secchezza cutanea e neutropenia. Inoltre, una recente meta-analisi su dabrafenib nei bambini con ICL ha raccolto dati da 9 studi pediatrici per stimare l’efficacia complessiva: ha evidenziato un tasso di risposta dell’83% e un tasso di controllo della malattia dell’85%. La stessa analisi ha segnalato che gli eventi avversi gravi sono stati rari (~2%). Un dato interessante è che nei bambini più piccoli (sotto i 2 anni) il tasso di risposta è risultato ancora più alto (~92%), il che fa sperare che la terapia mirata possa essere particolarmente efficace in questa fascia d’età così delicata

Trametinib, vemurafenib e dabrafenib sono quindi valide opzioni terapeutiche per i pazienti con malattia diffusa a vari organi e a rischio di vita. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per definire sicurezza dei farmaci e strategie di trattamento.

L'andamento della malattia è in genere benigno, ma nei bambini, soprattutto in quelli di età inferiore ai 2 anni, può essere maggiormente aggressivo.

La sopravvivenza dipende dall'estensione iniziale della malattia e dall'eventuale coinvolgimento di organi a rischio. Molti studi hanno confermato un alto tasso di mortalità (35%) nei bambini con istiocitosi multisistemica (diffusa a più organi) che non rispondono in maniera soddisfacente al trattamento nelle prime 6 settimane.

Riattivazioni della malattia sono state documentate nel 10% dei pazienti con malattia limitata a una sola localizzazione, nel 25% dei pazienti con malattia multifocale e nel 50% dei pazienti con istiocitosi multisistemica. In età pediatrica, oltre all'estensione della malattia, influenzano la prognosi:

• L'età alla diagnosi. Un'età inferiore ai 2 anni, con interessamento degli organi a rischio, è un indice sfavorevole. I bambini di età inferiore ai 2 anni senza coinvolgimento di organi a rischio hanno per contro la stessa risposta al trattamento rispetto ai bambini più grandi;
• Risposta al trattamento. La risposta al trattamento dopo 6 e 12 settimane è il fattore prognostico più importante, anche più importante rispetto all'età d'esordio;
• Sede di malattia. Il coinvolgimento delle ossa del distretto del cranio, del massiccio facciale inclusi orbita oculare, osso mastoide ed ossa temporali è associato ad un aumentato rischio di diabete insipido e ad un'aumentata frequenza di deficit ormonali e malattia degenerativa del sistema nervoso.

Mutazione del gene BRAF
Uno studio condotto su 173 pazienti con mutazione del gene BRAF V600E e su 142 senza la mutazione ha documentato che la mutazione si riscontra nell'88% di pazienti con malattia ad alto-rischio di evoluzione, nel 69% dei pazienti con istiocitosi multisistemica a basso rischio e nel 44% dei pazienti con malattia localizzata.

La mutazione è stata anche trovata nel 75% dei pazienti con malattia degenerativa del sistema nervoso e nel 73% dei bambini con coinvolgimento ipofisario.

La resistenza al trattamento e la probabilità di recidivare sono più alte nei pazienti che presentano la mutazione di BRAF.

Istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL): Codice RCG150