Dare una risposta a quei pazienti che non trovano un donatore idoneo per il trapianto di midollo. Con questo obiettivo l'Ospedale Bambino Gesù nel corso degli anni ha messo a punto nuove tecniche di "manipolazione delle cellule staminali emopoietiche" allo scopo di identificare un donatore disponibile ogni qualvolta si renda necessario.
Nella storia dei trapianti di midollo, per molti anni, l'unico donatore impiegato è stato un fratello (o una sorella) immunogeneticamente compatibile con il paziente. Le possibilità di trovare due fratelli identici tra loro sotto questo aspetto è solamente del 25%. Per far fronte a questo fenomeno, sono stati creati i Registri dei Donatori Volontari di Midollo Osseo che arruolano ormai più di 28 milioni di donatori e le Banche di Raccolta e Conservazione del Sangue Placentare, che rendono disponibili circa 700.000 unità nel mondo.
Nonostante questo esiste un 30-40% di pazienti che non trovano un donatore idoneo, oppure che hanno un'urgenza di essere avviati al trapianto in tempi non compatibili con quelli necessari a identificare un donatore al di fuori dell'ambito familiare (di solito circa 3-4 mesi).
Con lo scopo di rispondere a questa ‘urgenza' terapeutica, negli ultimi 20 anni molto si è investito nella ricerca di fonti ‘alternative' di cellule staminali emopoietiche e, in particolare, nell'impiego di uno dei due genitori come donatore anche se, per definizione, immunogeneticamente compatibile solo per il 50% con il proprio figlio.
Il dipartimento di Onco-ematologia dell'Ospedale pediatrico Bambino Gesù, diretto dal professor Franco Locatelli, ha messo a punto una nuova tecnica di manipolazione delle cellule staminali che permette il trapianto da genitore riducendo i rischi di infezione e le altre complicanze che insorgono quando si ricorre a un donatore solo parzialmente compatibile. L'approccio metodologico ideato e applicato dal team del Bambino Gesù permette di eliminare le cellule (i linfociti T alfa/beta+) responsabili dello sviluppo di complicanze legate all'aggressione da parte di cellule del donatore sui tessuti del ricevente (Graft versus-host-disease) lasciando al contempo all'interno del trapianto stesso elevate quantità di cellule (linfociti T gamma/delta+ e cellule Natural Killer) capaci di proteggere il bambino da infezioni severe soprattutto nei primi mesi dopo il trapianto.
Questa procedura è stata sperimentata su 23 pazienti pediatrici affetti da patologie rare e altrimenti fatali tra cui l'Immunodeficienza Severa Combinata (SCID), l'Anemia di Fanconi, la Thalassemia Major e l'Anemia Aplastica Severa. I risultati ottenuti dalla nostra équipe dimostrano come la probabilità di cura definitiva per questi bambini sia del 90% e cioè sovrapponibile a quella ottenuta utilizzando come donatore un fratello perfettamente compatibile. Inoltre, il rischio particolarmente basso di sviluppare complicanze a breve e lungo termine correlate al trapianto ottenuto grazie a questo approccio metodologico, rende la procedura un traguardo solo pochi anni fa impensabile e, oggi, una realtà potenzialmente applicabile a centinaia di altri bambini nel mondo.
L'ultima evoluzione di questo trapianto aploidentico (da donatore parzialmente compatibile, cioè da genitore) è l'infusione di linfociti T trasdotti con il gene suicida induciblecaspase-9 circa 14 giorni dopo il trapianto. Questo permette di ridurre il rischio di infezioni severe nei primi 3 mesi dopo il trapianto e di ridurre il rischio di ricaduta nei pazienti con leucemia acuta.
Nello specifico, le cellule linfocitarie del genitore vengono prelevate e manipolate geneticamente per favorire il recupero dell'immunità adattiva, che protegge il paziente dalle infezioni virali o fungine. Una volta reinfuse, dunque, queste cellule si espandono e contribuiscono a proteggere il paziente. Può però accadere che aggrediscano l'organismo del ricevente (graft versus host disease). Si tratta di una delle maggiori cause di morte in caso di trapianto ed è uno dei motivi per cui spesso si evita questa procedura in casi di malattie che non mettono a immediato rischio la sopravvivenza del paziente (malattie del sangue non neoplastiche).
La tecnica messa a punto dal Bambino Gesù prevede che, prima di iniziare il percorso trapiantologico, dal genitore vengano prelevate le cellule linfocitarie del sangue nelle quali viene inserito il gene suicida (inducibilecaspase-9 o iC9). Il tutto viene poi congelato. Due settimane circa dopo il trapianto, le cellule modificate geneticamente vengono scongelate e infuse nel bambino. Se tutto procede senza complicazioni, il gene suicida resta dormiente. Se, al contrario, si dovesse scatenare l'aggressione delle cellule del donatore nei confronti dell'organismo del paziente, si può intervenire per bloccarla. Basta iniettare nel paziente un agente di per sé inerte ma attivante il gene suicida, l'AP1903.
La sperimentazione su questa tecnica (i cui risultati sono stati presentati il 3 dicembre 2016) ha dimostrato un'efficacia del 100%. Tutti i 20 pazienti (con difetti congeniti del sistema immunitario) trattati con l'infusione del gene suicida hanno fatto registrare la completa riuscita del trapianto di midollo. Questi risultati sono in corso di validazione anche per i pazienti leucemici. I ricercatori si aspettano, infatti, che le cellule del donatore modificato con il gene suicida, oltre ad abbattere la possibilità di infezione, possano nei pazienti leucemici ridurre il rischio che la malattia si ripresenti.