Linfoistiocitosi Emofagocitica Secondaria

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27 agosto 2018

CHE COS'E'

La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è una patologia caratterizzata da un'eccessiva attivazione dei macrofagi, le cellule "spazzino" che abitualmente eliminano le cellule infette, ma che in questa malattia eliminano anche le cellule sane. 

Esistono due forme di linfoistiocitosi emofagocitica, la forma primaria, o familiare e la forma secondaria, o reattiva. La linfoistiocitosi emofagocitica primaria ha una causa genetica mentre la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare come complicanza di altre malattie, quali malattie infettive, malattie metaboliche, immunodeficienze o neoplasie oppure si può manifestare come complicanza di alcune malattie reumatologiche. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria tra le malattie reumatologiche è meglio nota con il nome di sindrome d'attivazione macrofagica. 

QUALI SONO LE CAUSE

La causa esatta ed il meccanismo della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non sono completamente noti. Sappiamo bene che i fattori scatenanti possono essere molteplici. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria può essere provocata da un'infezione ed il virus più frequentemente responsabile è il Virus di Epstein Barr (EBV), il virus della mononucleosi infettiva, ma si può manifestare anche in seguito all'influenza, in particolare al virus influenzale H1N1, o per una infezione da Leishmania. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare anche come complicanza di una malattia metabolica, di una immunodeficienza o di un tumore, in particolare in caso di leucemie o linfomi. Inoltre la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare come complicanza di alcune malattie reumatologiche e questa forma di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è conosciuta con il nome di sindrome da attivazione macrofagica (MAS dall'inglese Macrophage Activation Syndrome)

Nel 15-20% dei casi di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non è possibile identificare quali siano i fattori scatenanti o la malattia di base. 

QUALI SONO I SINTOMI

I sintomi della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria sono la febbre elevata, che non risponde o risponde poco agli antipiretici, l'ingrossamento di linfonodi, fegato e milza, le emorragie, i sintomi neurologici quali cefalea o convulsioni e i sintomi di insufficienza epatica e/o renale. Nei casi più gravi si può avere una rapida evoluzione verso un'insufficienza di tutti gli organi. Gli esami del sangue mostrano una riduzione del numero dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili, delle piastrine e dell'emoglobina. Si può avere inoltre un aumento delle transaminasi e dei trigliceridi, un'alterazione della coagulazione e un aumento molto importante della ferritina. L'aumento della ferritina costituisce il parametro di laboratorio più caratteristico di questa malattia.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi si basa sulla presenza dei sintomi clinici e delle alterazioni di laboratorio. Per fare diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria ci si basa sulle linee guida diagnostiche "Linfoistiocitosi emofagocitica 2004": 

Linee guida per la diagnosi di Linfoistiocitosi emofagocitica:

la diagnosi di Linfoistiocitosi emofagocitica si ha quando è rispettato uno fra i due seguenti (1) o (2) criteri.

(1) Diagnosi molecolare compatibile con Linfoistiocitosi emofagocitica
(2) Criteri diagnostici per Linfoistiocitosi emofagocitica (5 degli 8 criteri seguenti)

A. CRITERI DIAGNOSTICI INIZIALI

• Febbre

• Splenomegalia

• Basso numero di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine (che interessa almeno 2 delle 3 linee cellulari del sangue periferico)
    - Emoglobina inferiore a 9 g/dL (nei neonati <4 settimane <10 g/dL)
    - Piastrine meno di 10.000/mmc
    - Neutrofili meno di 1.000/mmc

• Ipertrigliceridemia e/o ipofibrinogenemia
    - Trigliceridi a digiuno superiori a 265 mg/dL
    - Fibrinogeno inferiore a 150 mg/dL

• Emofagocitosi nell'aspirato midollare, milza o linfonodi

 Nessuna evidenza di neoplasie

B. NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI

• Ridotta o assente attività delle cellule Natural Killer (NK)

• Ferritina superiore a 500 mg/ml

• CD25 solubile superiore a 2.400 U/ml

 


COME SI CURA

Il cortisone e la ciclosporina costituiscono il trattamento di prima linea di questa malattia, ma nelle forme più gravi si utilizzano anche farmaci chemioterapici quali la ciclofosfamide, l'etoposide e il siero anti-linfocitario. Studi recenti hanno messo in evidenza il ruolo dell'interferone-gamma nel meccanismo che provoca la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria e si è osservato che i pazienti con questa malattia hanno alti livelli nel sangue di interferone-gamma. L'interferone-gamma è responsabile dei sintomi della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria. Nel nostro centro sono in corso due trial clinici che valutano l'efficacia e la sicurezza dell'emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone-gamma, nella linfoistiocitosi emofagocitica primaria e nelle forme secondarie, compresa la sindrome d'attivazione macrofagica che può verificarsi nel corso dell'artrite idiopatica giovanile sistemica. Neutralizzando con l'emapalumab l'interferone-gamma si controlla l'infiammazione e quindi i danni da essa provocati. 

Nella linfoistiocitosi emofagocitica secondaria ad infezioni è fondamentale, quando possibile, curare l'infezione sottostante con una terapia anti-microbica mirata.

COME SI PREVIENE

Tutte le forme di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non sono prevenibili in alcun modo.

QUAL E' LA PROGNOSI

La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è una malattia grave e in una percentuale non piccola di casi può essere ancora mortale. La diagnosi precoce e la terapia mirata e tempestiva sono essenziali per migliorare la prognosi di questa malattia. 


a cura di: Dott.ssa Claudia Bracaglia e Dott. Fabrizio De Benedetti
in collaborazione con:

Bambino Gesù Istituto per la Salute