La sindrome da attivazione macrofagica (MAS dall'inglese Macrophage Activation Syndrome) è una forma di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria che si manifesta come complicanza di alcune malattie reumatologiche. La sindrome d'attivazione macrofagica, come la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, è caratterizzata da una attivazione esagerata dei macrofagi, le cellule spazzino che abitualmente eliminano le cellule infette, ma che in questa malattia eliminano anche le cellule sane.

La sindrome si manifesta come complicanza dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, ma anche della malattia di Kawasaki, delle vasculiti sistemiche e del lupus eritematoso sistemico. Talvolta però la sindrome da attivazione macrofagica si può presentare come prima manifestazione di una malattia reumatologica, ossia prima che questa sia stata diagnosticata, e ciò può rendere più difficile la diagnosi.

I sintomi della sindrome d'attivazione macrofagica sono:

•  la febbre elevata, che non risponde o risponde poco agli antipiretici,
•  il rash, ossia la presenza di macchie rosse sulla pelle,
•  l'ingrossamento di linfonodi, fegato e milza,
•  le emorragie,
•  i sintomi neurologici, quali cefalea o convulsioni, 
• i sintomi di insufficienza (compromissione della funzionalità) epatica e/o renale.

Nei casi più gravi si può avere una rapida evoluzione verso una insufficienza di tutti gli organi. Gli esami del sangue mostrano una riduzione del numero dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili, ma sono ridotte anche le piastrine e l'emoglobina. Si può avere inoltre un aumento delle transaminasi e dei trigliceridi, un'alterazione della coagulazione e un aumento molto importante della ferritina (proteina del sangue). La ferritina costituisce il parametro di laboratorio più caratteristico di questa malattia analogamente a quanto accade per la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria.

La diagnosi di sindrome d'attivazione macrofagica si basa sulla presenza dei sintomi sopra elencati e delle alterazioni di laboratorio. Per fare diagnosi delle forme che si manifestano in corso di artrite idiopatica giovanile sistemica si utilizzano i criteri del 2016 (Tabella 1). Mentre per le forme di sindrome d'attivazione macrofagica che si manifestano come complicanza di altre malattie reumatologiche non esistono dei criteri specifici.

Un paziente febbrile con artrite idiopatica giovanile sistemica, nota o sospetta, ha una sindrome d'attivazione macrofagica quando rispetta i seguenti criteri:

Tabella 1. Criteri classificativi per la sindorme d'attivazione macrofagica nell'artrite idiopatica giovanile sistemica (Ravelli 2016)

Il cortisone e la ciclosporina costituiscono il trattamento di prima linea della sindrome d'attivazione macrofagica, ma nelle forme più gravi si utilizzano anche farmaci chemioterapici ancora più potenti, quali la ciclofosfamide e l'etoposide. Studi recenti hanno messo in evidenza il ruolo dell'interferone-gamma nel meccanismo che provoca sia la sindrome d'attivazione macrofagica che la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria. Si è osservato, infatti, che i pazienti con questa malattia hanno alti i livelli nel sangue di interferone-gamma, proteina mediatrice dell’infiammazione, che quindi è responsabile dei sintomi della malattia.

Presso l’Ospedale Bambino Gesù si sono appena conclusi due studi clinici che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell'Emapalumab – un anticorpo monoclonale anti-interferone-gamma – nella sindrome d'attivazione macrofagica in corso di artrite idiopatica giovanile sistemica e nella linfoistiocitosi emofagocitica primaria. Neutralizzando con l'emapalumab l'interferone-gamma, si controlla l'infiammazione e quindi i danni da essa provocati. È ovviamente fondamentale controllare anche la malattia reumatologica sottostante.

Il modo migliore per prevenire la sindrome d'attivazione macrofagica è tenere sotto controllo la malattia reumatologica di base (ad esempio l'artrite idiopatica giovanile sistemica), ma questo non è sempre sufficiente. Anche una malattia ben controllata si può complicare con la sindrome d'attivazione macrofagica, per esempio in corso di un episodio infettivo. Inoltre, in alcuni casi la sindrome d'attivazione macrofagica può comparire prima che la malattia reumatologica si sia manifestata rendendo in questo modo più difficile la diagnosi.

La sindrome d'attivazione macrofagica è una malattia grave e in una percentuale non piccola di casi può essere ancora mortale. La diagnosi precoce e la terapia mirata e tempestiva sono essenziali per migliorare la prognosi di questa malattia.