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Glicogenosi di tipo 2, malattia di Pompe

Malattia rara, caratterizzata dall'accumulo di glicogeno nelle cellule che progressivamente danneggia tessuti e organi  

La Glicogenosi tipo 2, nota anche come malattia di Pompe, è una rara malattia ereditaria causata dall'accumulo di glicogeno all'interno dei lisosomi nelle cellule di vari organi e tessuti, specialmente nei muscoli dell'apparato scheletrico, nei muscoli respiratori e nel muscolo cardiaco. L'incidenza è di circa 1:40.000 nati vivi.

La malattia di Pompe è causata da mutazioni a carico del gene GAA, responsabile della sintesi di una proteina alfa-glucosidasi acida (chiamata anche maltasi acida).
Questa proteina agisce da enzima nell'utilizzazione delle riserve energetiche cellulari: la presenza di mutazioni è responsabile del difetto di alfa-glucosidasi, cui consegue la mancata degradazione del glicogeno in molecole di glucosio.
L'accumulo di glicogeno all'interno dei lisosomi (dei piccoli organelli presenti nelle cellule) conduce a un progressivo danno a carico degli organi maggiormente dipendenti da questa fonte energetica.

La glicogenosi tipo 2 è una malattia ereditaria e si trasmette con modalità autosomica recessiva (Figura 1): i genitori sono portatori sani, non manifestano segni e sintomi della malattia, ma a ogni concepimento hanno un rischio del 25% di avere un bambino malato.


Figura 1

La malattia si può manifestare in diversi periodi della vita con sintomi variabili. In base all'età in cui si manifesta e alla gravità del quadro clinico si riconoscono due forme principali di malattia di Pompe: la forma infantile e quella tardiva o adulta.
Nell'ambito della forma infantile esiste un'ulteriore distinzione: nella forma classica l'esordio avviene nelle prime settimane di vita ed è caratterizzata da grave coinvolgimento cardiaco con cardiomiopatia e/o aritmie, ipotonia generalizzata, debolezza muscolare, scarso accrescimento. La forma infantile non classica si ha quando l'esordio dei primi sintomi avviene tra 12 e 24 mesi, con difficoltà e ritardo nell'acquisizione delle normali tappe dello sviluppo motorio (gattonare, camminare, correre, saltare, salire le scale, etc.) e soprattutto con un coinvolgimento cardiaco meno severo.

La forma tardiva o adulta è la più frequente e può manifestarsi dall'infanzia all'età adulta con la progressiva comparsa di debolezza muscolare prevalentemente dei cingoli (difficoltà a camminare, salire o scendere le scale) e difficoltà respiratoria progressiva.
In tutti i casi, la malattia di Pompe causa una miopatia (sofferenza muscolare) progressiva che coinvolge anche i muscoli respiratori e che necessita, nelle forme più gravi, di supporto respiratorio più o meno invasivo.
Tipicamente, gli esami di laboratorio mostrano un incremento degli enzimi muscolari: CPK, transaminasi, LDH

La diagnosi di glicogenosi tipo 2 si basa sul dosaggio dell'attività enzimatica della maltasi acida su un prelievo di sangue periferico (leucociti) o su biopsia muscolare.
È possibile dosare l'attività enzimatica anche su gocce di sangue essiccate su una speciale carta (Dried Blood Spot, DBS). L'uso del Dried Blood Spot è particolarmente indicato per la semplicità nell'esecuzione del prelievo e per la possibilità di inviare il campione al laboratorio specializzato in una busta chiusa a mezzo posta.
Oggi rappresenta il modo migliore per diagnosticare i casi sospetti e, in alcune regioni italiane, viene utilizzato per lo screening della malattia di Pompe nei neonati nell'ambito dello screening neonatale esteso delle malattie metaboliche.
Per la diagnosi definitiva è necessaria la conferma mediante analisi enzimatica su leucociti e la successiva analisi genetica del gene GAA. Dopo la conferma diagnostica è indispensabile rivolgersi a strutture altamente specializzate dove sia presente un team multidisciplinare di specialisti che possa prendere in carico il paziente e seguirlo nel complesso percorso di cura.

Dal 2006 è disponibile la terapia enzimatica sostituiva che consiste nella somministrazione per via endovenosa dell'enzima mancante sintetizzato in laboratorio (alfa-glucosidasi acida ricombinante, rh-GAA). La terapia viene somministrata ogni 2 settimane mediante una fleboclisi della durata di 3-4 ore.
Per effettuare la terapia non è necessario il ricovero ospedaliero in quanto è sufficiente l'attivazione di un apposito percorso ambulatoriale.

Attualmente sono in corso alcuni studi sperimentali con l’utilizzo di enzimi ricombinanti “di nuova generazione”, in particolare ad Agosto 2021 è stato approvato dall’FDA l’alvaglucosidase-alfa per la forma adulta di malattia di Pompe.
Naturalmente obiettivo principale della comunità scientifica è lo sviluppo della terapia genica, volta a riparare il difetto genetico alla base di tale patologia.

La terapia enzimatica sostitutiva conduce generalmente a una pressoché totale risoluzione della cardiomiopatia nelle forme infantili a inizio precoce, mentre è in grado di rallentare, ma non di arrestare del tutto, il progressivo danno a carico dei muscoli scheletrici e respiratori in tutte le differenti forme della malattia di Pompe. Da qui la necessità di una diagnosi rapida e tempestiva.
Esistono inoltre terapie di supporto da affiancare alla terapia enzimatica, in particolare la fisioterapia motoria e respiratoria e terapie cardiologiche specifiche nelle forme con cardiomiopatia/aritmie, così come un accurato monitoraggio delle complicanze ortopediche come la scoliosi, meritevoli talvolta di trattamento chirurgico.

Prima dell'avvento della terapia enzimatica sostitutiva, le forme infantili a inizio precoce avevano una prognosi molto grave con decesso dei pazienti nei primi due anni di vita per complicanze cardiorespiratorie. Una diagnosi corretta e tempestiva permette di intraprendere rapidamente la terapia enzimatica modificando drasticamente il decorso della malattia, con aumento della sopravvivenza, riduzione delle complicanze e miglioramento della qualità di vita.
Nelle forme infantili a inizio dopo i 12 mesi e nelle forme adulte la prognosi è legata alla progressione del danno muscolare e la conseguente disabilità è estremamente variabile.
L'Unità Operativa di Malattie Metaboliche dell'Ospedale Bambino Gesù è centro di riferimento per la malattia di Pompe ed è attivamente coinvolta nello sviluppo di protocolli di cura per migliorare la tolleranza immunologica e l'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva.

Glicogenosi di tipo 2: Codice RCG060
Sinonimi: Malattia di Pompe

 

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  • A cura di: Roberta Taurisano, Federica Deodato
    Unità Operativa di Malattie Metaboliche
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 28  Marzo 2022 


 
 

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