Istiocitosi a cellule di Langerhans del bambino e dell'adolescente

Alterazione del sistema immunitario con accumulo di cellule immunitarie (istiociti) nei tessuti colpiti 

L'istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL) è una malattia rara, caratterizzata da moltiplicazione e accumulo di cellule del sistema immunitario dette cellule di Langerhans o istiociti. Queste cellule sono normalmente presenti in molti tessuti dell'organismo - dalla pelle alla milza, al fegato e ai linfonodi - e svolgono un'importante funzione nella difesa dalle infezioni.

L'istiocitosi a cellule di Langerhans può colpire a qualsiasi età, dalla nascita fino a oltre i 75 anni. In Italia l'incidenza annuale stimata è di 5,4 casi per milione di persone di età inferiore a 15 anni, con un picco di incidenza tra 1 e 3 anni di età. Nell’infanzia, i maschi risultano colpiti in proporzione più che doppia rispetto alle femmine, ma con l'aumentare dell'età la predominanza del sesso maschile si riduce fin quasi a invertirsi.

Le cause della istiocitosi a cellule di Langerhans sono in larga misura sconosciute.
Nei malati è stata evidenziata l’attivazione di una specifica via di segnale (comunicazione chimica) tra le cellule (RAS-RAF-MEK-ERK). Di recente, nel 57% dei casi, è stata anche identificata una mutazione a carico del gene BRAF (BRAF V600E), che contiene le istruzioni necessarie per produrre una proteina normalmente coinvolta nel processo di controllo della proliferazione cellulare.

Nelle cellule di Langerhans in cui il gene BRAF è mutato, questa proteina stimola continuamente la moltiplicazione delle cellule e gioca quindi un ruolo importante nel causare la malattia. È stato dimostrato che la presenza di BRAF V600E correla con l'età (è presente nel 76% dei bambini sotto i 10 anni di età e solo nel  44% dei soggetti  di età maggiore di 10 anni, compresi gli adulti) e che i pazienti con mutazione di BRAF (V600E) mostrano una maggiore resistenza alla chemioterapia e un tasso più alto di riattivazione della malattia.

Nel 10-15% circa dei pazienti sono invece state documentate mutazioni del gene MAP2K1. A causa di queste alterazioni, l'istiocitosi a cellule di Langerhans è ora considerata un tumore della linea mieloide, vale a dire della linea cellulare da cui originano i leucociti e i monociti del sangue.

L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una malattia che può colpire tutto l'organismo ma i sintomi dipendono dal tipo di tessuto coinvolto e dall'estensione della malattia.
La malattia viene definita uni-sistemica quando è colpito un solo organo o sistema. A sua volta, in base al numero delle lesioni viene classificata come:

  • Uni-focale (unica lesione);
  • Multifocale (più lesioni a carico dello stesso organo o sistema).

L'istiocitosi viene denominata multi-sistemica quando sono coinvolti due o più organi o sistemi, compresi gli organi considerati "a rischio" (fegato, milza o sistema ematopoietico) per un decorso aggressivo con alto tasso di mortalità.
In alcuni casi, la diagnosi può essere occasionale. 

Nei neonati, i sintomi più frequenti sono le lesioni cutanee diffuse di tipo nodulare, mentre nei bambini e negli adolescenti i quadri clinici più comuni sono rappresentati da:

  • Dolori ossei e/o tumefazione dei tessuti molli nei distretti delle ossa piatte e lunghe (cranio, bacino, coste, omero, femore, mandibola, scapole, vertebre);
  • Rash cutaneo di tipo papulare o seborroico;
  • Poliuria (emissione di elevate quantità di urina) e polidipsia (sensazione di sete intensa).

Cute
La cute è la sede della malattia in circa un terzo dei pazienti con diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans.
Come localizzazione isolata è più comune nei bambini al di sotto dell'anno di vita, mentre le forme che colpiscono molti organi si riscontrano con uguale frequenza nei bambini e negli adulti. Le zone maggiormente colpite sono le pieghe della pelle, la testa e il tronco.

Le lesioni della pelle possono assumere gli aspetti più diversi: di solito si presentano come delle papule (piccoli rilievi solidi) di colorito variabile dal bruno al rosso, delle vescicole (piccole bolle), delle pustole (piccole bolle con pus), delle ulcere con o senza croste. In alcuni casi la malattia cutanea si manifesta con un aspetto simile a quello della seborrea, ossia placche arrossate ricoperte da squame sottili, localizzate sul cuoio capelluto, dietro le orecchie, nelle pieghe inguinali o ascellari o nell'area del pannolino.
Nel 10% dei casi la malattia cutanea è isolata e può scomparire spontaneamente nel corso di settimane o mesi.

Osso
L'interessamento osseo è presente nell'80% circa dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans.
La presentazione più frequente, soprattutto nelle forme localizzate, è una tumefazione (gonfiore) accompagnata da dolore. Cranio, ossa lunghe, bacino, ossa piatte e vertebre sono i segmenti ossei più spesso interessati, mentre sono eccezionalmente colpite le ossa delle mani e dei piedi.

In alcuni casi, le lesioni possono essere caratteristiche, come quelle che determinano compressione e crollo dei corpi vertebrali e che assumono, all'esame radiografico della colonna, l'aspetto di "vertebra plana" (vertebra appiattita).
In altri casi la diagnosi clinica è più complessa come nell'interessamento della mastoide (sporgenza dell'osso temporale, posta subito dietro i padiglioni delle orecchie) i cui sintomi (otiti ricorrenti, colesteatoma - una cisti dell'orecchio medio e della mastoide - e persino la perdita dell'udito) non sono specifici.

Linfonodi
Possono essere interessati all'inizio di una forma generalizzata. Raramente la malattia si manifesta con un ingrossamento isolato dei linfonodi. I linfonodi del collo sono quelli più frequentemente coinvolti.

Sistema endocrino
Il diabete insipido, i cui sintomi sono poliuria (emissione di elevate quantità di urine) e polidipsia (sensazione di sete intensa), è il quadro endocrinologico più frequente dell'istiocitosi a cellule di Langerhans. È causato dal coinvolgimento dell'ipofisi con conseguente mancata secrezione dell'ormone antidiuretico ipofisario (ADH), necessario per il riassorbimento dell'acqua da parte del rene.

Si manifesta di solito entro alcuni mesi dalla diagnosi ma può presentarsi anche dopo molti anni. I pazienti con diabete insipido hanno dal 50 all'80% di possibilità di sviluppare altre lesioni tipiche dell'istiocitosi entro 1 anno dalla comparsa del diabete insipido, inclusi interessamento osseo, polmonare e cutaneo.
Il rischio di sviluppare il diabete insipido è aumentato in caso di coinvolgimento delle ossa del volto o della base cranica.

Sistema nervoso centrale
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può manifestarsi sotto forma di lesioni che infiltrano il tessuto nervoso o come degenerazione del tessuto nervoso.
Tuttavia, se si esclude il coinvolgimento della regione ipotalamo-ipofisaria (quella che provoca ad esempio il diabete insipido), la localizzazione della malattia al sistema nervoso è rara in tutti i gruppi di età ed è rarissima nel bambino.

Questa localizzazione può precedere la diagnosi ma anche comparire durante la malattia, sia come lesione unica sia associata a infiltrazioni nel tessuto osseo della parete del cranio , delle cavità oculari o dell’osso mastoide (parete cranica dietro l’orecchio).
Le zone del cervello più frequentemente coinvolte sono:

  • Il ponte di Variolo (zona che contiene le fibre nervose di collegamento fra cervello e cervelletto);
  • Gli emisferi cerebrali (le due parti che costituiscono il cervello);
  • I gangli della base (nuclei deputati al controllo e regolazione dei movimenti volontari);
  • Il chiasma e i nervi ottici (nervi della vista e loro zona di incrocio);
  • Sporadicamente le meningi (foglietti che rivestono il cervello) in modo diffuso. 

I sintomi neurologici dipendono dalla sede e dalle dimensioni della lesione e comprendono:

  • Atassia, vale a dire perdita della coordinazione dei movimenti muscolari volontari;
  • Disartria, alterazione della parola causata da mancato controllo dei muscoli necessari alla produzione dei suoni;
  • Nistagmo, movimento involontario, rapido e ripetitivo, degli occhi;
  • Deficit dei nervi cranici (nervi che regolano i movimenti delle strutture della testa);
  • Alterazioni delle funzioni intellettive e del comportamento (1-4% dei bambini).

In circa l'1% dei casi si può osservare la comparsa di sintomi quali atassia, incoordinazione, deficit dei nervi cranici non dovuti a malattia espansiva ma a malattie degenerative progressive a carico dei nuclei dentati cerebellari, dei gangli della base e/o del ponte o della sostanza bianca cerebellare e/o cerebrale.

Apparato digerente
È raramente interessato e solo nelle forme disseminate. Si manifesta con vomito, diarrea, malassorbimento e conseguente ritardo di crescita in peso. La diagnosi si effettuata con la biopsia intestinale per via endoscopica.

Cavo orale
L'incidenza delle localizzazioni a carico del cavo orale varia dal 10 al 35% nelle diverse casistiche. Le lesioni possono interessare la mandibola e, meno frequentemente, l’osso mascellare, la mucosa orale o i denti. Il coinvolgimento osseo è rappresentato da una lesione destruente unica con o senza compromissione dell'osso alveolare. Il coinvolgimento dell'alveolo dentale può determinare una ridotta stabilità dei denti.

Sistema ematopoietico
Nei bambini l'interessamento del midollo osseo fa spesso parte del quadro della malattia sistemica (diffusa) ed è quasi sempre associato a un ingrandimento delle dimensioni del fegato e della milza. Il coinvolgimento del midollo osseo può manifestarsi con anemia, leucopenia (basso numero di globuli bianchi), trombocitopenia (basso numero di piastrine) e con sintomi associati, quali la febbre e/o emorragie.

Fegato e milza
L'epatomegalia (aumento di dimensioni del fegato) è molto comune nell'istiocitosi disseminata, ma una ridotta funzionalità dell'organo non sempre è presente.

L'aumento di volume del fegato può essere dovuto a diversi fattori, quali una localizzazione della malattia nel fegato oppure una moltiplicazione delle cellule del Kuppfer (cellule con caratteristiche e funzioni simili alle cellule di Langerhans, localizzate nel fegato), e/o, più raramente, una dilatazione dei linfonodi del fegato.

Questa si può associare a un'ostruzione dei dotti biliari, con segni di colestasi (stasi della bile) anche gravi. Nei casi avanzati, una infiammazione dei dotti biliari può progredire fino alla fibrosi e alla cirrosi.
La splenomegalia (aumento di dimensioni della milza) è rara all’inizio ed è caratteristica delle forme generalizzate. Può contribuire alla riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue. 

La diagnosi viene sospettata dal pediatra con la visita clinica generale che permette di rilevare i sintomi sopra riportati.
Diversi sono gli esami che permettono di confermare la diagnosi e che è indicato eseguire per la stadiazione della malattia. Questi includono:

  • Esami del sangue;
  • esame urine;
  • Ricerca genetica della mutazione del gene BRAF V600E;
  • Aspirato midollare e biopsia osteomidollare (esame del midollo osseo): consigliati nei pazienti con anemia, riduzione del numero di globuli bianchi e/o di piastrine;
  • Radiografia del torace e dello scheletro;
  • TC: raccomandata nel sospetto di un interessamento dell’orbita oculare, della mastoide o di altre ossa della faccia. È inoltre consigliata nei pazienti che hanno un Rx torace alterato e sintomi respiratori;
  • Risonanza magnetica dell'encefalo: è consigliata nei pazienti con poliuria e polidipsia e deficit ormonali; è inoltre d'ausilio per escludere un interessamento del sistema nervoso centrale.

La diagnosi definitiva si basa sulla valutazione istologica (tramite biopsia) del tessuto colpito: cioè il prelievo di una parte del tessuto malato per poterlo esaminare al microscopio. Un infiltrato di cellule di Langerhans è di solito presente. Queste cellule sono identificate da un medico patologo esperto in base alle loro caratteristiche rilevabili al microscopio. Il tessuto tumorale deve essere testato per la mutazione del gene BRAF V600E.

La terapia dell’istiocitosi a cellule di Langerhans è su base individuale ed è in relazione al tipo di presentazione clinica.
Nelle forme localizzate dell'osso, la patologia può regredire senza alcun trattamento o può essere sufficiente un curettage (raschiamento) chirurgico.

Nelle forme multifocali, multisistemiche e/o con interessamento degli organi interni è indicata la chemioterapia. Molti sono i farmaci e gli schemi attualmente utilizzati nel trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans: steroidi, farmaci antiblastici quali vinblastina (VBL), vincristina, 6-mercaptopurina (6MP), metotrexate (MTX), citarabina (ARA-C), clofarabina e cladribina. 
I farmaci più efficaci si sono dimostrati 

  • I cortisonici in associazione alla vinblastina;
  • La cladribina in monochemioterapia;
  • La cladribina in associazione con l'ARA-C nelle localizzazioni cerebrali, nelle forme refrattarie con coinvolgimento del sistema emopoietico e in quelle con lesioni epatiche e disfunzione d'organo.

La malattia multifocale ossea ricorrente può giovarsi della terapia con indometacina somministrata in maniera continuativa per un periodo di tempo variabile in base alla risposta.
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, anche con un regime di condizionamento a intensità ridotta, viene proposto nei casi di malattia con interessamento degli organi interni, refrattaria o resistente ad altre terapie ‘di salvataggio’.   

Sulla base della recente identificazione del ruolo delle mutazioni del gene BRAF, negli ultimi anni sono stati utilizzati con successo farmaci come il vemurafenib in piccole coorti di pazienti adulti e sono attualmente in valutazione nei bambini. In uno studio assai recente condotto su 54 pazienti pediatrici è stato dimostrato che il vemurafenib ha un’ottima efficacia clinica e ridotti effetti collaterali nel bambino, ma non è in grado di eradicare cioè far sparire il clone neoplastico.

Una volta sospeso il trattamento, è alta la probabilità di riattivazione della malattia. Sono state pertanto proposte diverse strategie con l’obiettivo di “distruggere” il clone responsabile della patologia ma nessuna si è dimostrata completamente efficace. 

Vemurafenib è una valida opzione terapeutica per i pazienti con malattia diffusa a vari organi e a rischio di vita, ma saranno necessari altri studi per definire strategie di trattamento in grado di eradicare il clone della malattia e curarla in maniera definitiva. 

Istiocitosi a cellule di Langerhans del bambino e dell'adolescente
Istiocitosi a cellule di Langerhans del bambino e dell'adolescente

Figura 1: Algoritmo di trattamento per l'istiocitosi a cellule di Langerhans 

L'andamento della malattia è in genere benigno, ma nei bambini, soprattutto in quelli di età superiore ai 2 anni, può essere maggiormente aggressivo.

La sopravvivenza dipende dall'estensione iniziale della malattia e dall'eventuale coinvolgimento di organi a rischio.
Molti studi hanno confermato un alto tasso di mortalità (35%) nei bambini con istiocitosi multisistemica (diffusa a più organi) che non rispondono in maniera soddisfacente al trattamento nelle prime 6 settimane.

Riattivazioni della malattia sono state documentate nel 10% dei pazienti con malattia limitata a una sola localizzazione, nel 25% dei pazienti con malattia multifocale e nel 50% dei pazienti con istiocitosi multisistemica.
In età pediatrica, oltre all'estensione della malattia, influenzano la prognosi:

L'età alla diagnosi
Un'età superiore ai 2 anni è un indice sfavorevole. I bambini di età inferiore ai 2 anni senza coinvolgimento di organi a rischio hanno per contro la stessa risposta al trattamento rispetto ai bambini più grandi.

Risposta al trattamento
La risposta al trattamento dopo 6 e 12 settimane è il fattore prognostico più importante, anche più importante rispetto all'età d'esordio.

Sede di malattia
Il coinvolgimento delle ossa del distretto del cranio, della facciale inclusi orbita oculare, osso mastoide ed ossa temporali è associato ad un aumentato rischio di diabete insipido e ad un'aumentata frequenza di deficit ormonali e malattia degenerativa del sistema nervoso.  

Mutazione del gene BRAF
Uno studio condotto su 173 pazienti con mutazione del gene BRAF V600E e su 142 senza la mutazione ha documentato che la mutazione si riscontra nell'88% di pazienti con malattia ad alto-rischio di evoluzione, nel 69% dei pazienti con istiocitosi multisistemica a basso rischio e nel 44% dei pazienti con malattia localizzata.
La mutazione è stata anche trovata nel 75% dei pazienti con malattia degenerativa del sistema nervoso e nel 73% dei bambini con coinvolgimento ipofisario.
La resistenza al trattamento e la probabilità di recidivare sono più alte nei pazienti che presentano la mutazione di BRAF. 

Istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL): Codice RCG150

Istiocitosi a cellule di Langerhans del bambino e dell'adolescente

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  • A cura di: Stefania Gaspari
    Unità Operativa di Onco-Ematologia
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 14 settembre 2021


 
 

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