Linfoistiocitosi Emofagocitica Secondaria

Malattia grave scatenata da virus, malattie reumatologiche ed altre malattie che consiste in un'attivazione eccessiva di alcune cellule, i macrofagi, che aggrediscono le altre cellule sane dell'organismo 

La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è una malattia caratterizzata da un'eccessiva attivazione dei macrofagi, le cellule spazzino che abitualmente eliminano le cellule infette, ma che in questa malattia eliminano anche le cellule sane. Esistono due forme di linfoistiocitosi emofagocitica, la forma primaria, o familiare. e la forma secondaria, o reattiva.

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria ha una causa genetica, mentre la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare come complicanza di altre malattie, quali malattie infettive (ad esempio il Covid-19), malattie metaboliche, immunodeficienze o neoplasie, oppure come complicanza di alcune malattie reumatologiche. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria alle malattie reumatologiche è meglio nota con il nome di sindrome d'attivazione macrofagica. 

La causa esatta e il meccanismo della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non sono completamente noti. Sappiamo che i fattori scatenanti possono essere molteplici. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria può essere provocata da un'infezione e il virus più frequentemente responsabile è il Virus di Epstein Barr (EBV), il virus della mononucleosi infettiva, ma si può manifestare anche in seguito all'influenza, in particolare al virus influenzale H1N1, o per una infezione da Leishmania. Recentemente è stata descritta una forma particolare in seguito all’infezione da SARS-CoV-2: la Sindrome Infiammatoria Multisistemica correlata al Covid-19 o MIS-C.

La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare anche come complicanza di una malattia metabolica, di una immunodeficienza o di un tumore, in particolare in caso di leucemie o linfomi. Inoltre la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria si può manifestare come complicanza di alcune malattie reumatologiche e questa forma è conosciuta con il nome di sindrome da attivazione macrofagica (MAS dall'inglese Macrophage Activation Syndrome). Nel 15-20% dei casi di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non è possibile identificare quali siano i fattori scatenanti o la malattia di base. 

I sintomi della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria sono:

  • La febbre elevata, che non risponde o risponde poco agli antipiretici;
  • L'ingrossamento di linfonodi, del fegato e della milza;
  • Le emorragie;
  • I sintomi neurologici quali cefalea o convulsioni;
  • I sintomi di insufficienza epatica e renale. 

Nei casi più gravi si può avere una rapida evoluzione verso un'insufficienza di tutti gli organi. Gli esami del sangue mostrano una riduzione del numero dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili, delle piastrine e dell'emoglobina. Si può avere inoltre un aumento delle transaminasi e dei trigliceridi, un'alterazione della coagulazione e un aumento molto importante della ferritina. L'aumento della ferritina costituisce il parametro di laboratorio più caratteristico di questa malattia.

La diagnosi si basa sulla presenza dei sintomi clinici e delle alterazioni di laboratorio. Per fare diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria ci si basa sulle linee guida diagnostiche “Linfoistiocitosi emofagocitica 2004”. 

Linee guida per la diagnosi di Linfoistiocitosi emofagocitica
La diagnosi di Linfoistiocitosi emofagocitica si ha quando è rispettato uno fra i due seguenti criteri: criterio (1) o criterio (2)

(1) Diagnosi molecolare compatibile con Linfoistiocitosi emofagocitica
(2) Criteri diagnostici per Linfoistiocitosi emofagocitica (5 degli 8 criteri seguenti)

A. CRITERI DIAGNOSTICI INIZIALI

• Febbre;

• Splenomegalia;

• Basso numero di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine (che interessa almeno 2 delle 3 linee cellulari del sangue periferico):
    - Emoglobina inferiore a 9 g/dL (nei neonati <4 settimane <10 g/dL);
    - Piastrine meno di 10.000/mmc;
    - Neutrofili meno di 1.000/mmc.

• Ipertrigliceridemia e/o ipofibrinogenemia:
    - Trigliceridi a digiuno superiori a 265 mg/dL;
    - Fibrinogeno inferiore a 150 mg/dL.

• Emofagocitosi nell'aspirato midollare, milza o linfonodi;

 Nessuna evidenza di neoplasie;

B. NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI

• Ridotta o assente attività delle cellule Natural Killer (NK);

• Ferritina superiore a 500 mg/ml;

• CD25 (ovvero, il recettore dell’interleuchina-2) solubile superiore a 2.400 U/ml.

 

Il Cortisone e la Ciclosporina costituiscono i farmaci per il trattamento di prima linea di questa malattia, ma nelle forme più gravi si utilizzano anche farmaci chemioterapici quali la Ciclofosfamide, l'Etoposide e il siero anti-linfocitario. Studi recenti hanno messo in evidenza il ruolo dell'interferone-gamma nel meccanismo che provoca la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria e si è osservato che i pazienti con questa malattia hanno alti livelli nel sangue di interferone-gamma.

L'interferone-gamma è responsabile dei sintomi della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria. Presso l’Ospedale Bambino Gesù si sono appena conclusi due trial clinici che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell'Emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone-gamma, nella linfoistiocitosi emofagocitica primaria e nelle forme secondarie, compresa la sindrome d'attivazione macrofagica che può verificarsi nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica.

Neutralizzando con l'Emapalumab l'interferone-gamma si controlla l'infiammazione e quindi i danni da essa provocati. 
Nella linfoistiocitosi emofagocitica secondaria a infezioni è fondamentale, quando possibile, curare l'infezione sottostante con una terapia anti-microbica mirata.

Tutte le forme di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria non sono prevenibili in alcun modo.

La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è una malattia grave e in una percentuale non piccola di casi può essere ancora mortale. La diagnosi precoce e la terapia mirata e tempestiva sono essenziali per migliorare la prognosi di questa malattia. 

 

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  • A cura di: Claudia Bracaglia, Fabrizio De Benedetti
    Unità Operativa di Reumatologia
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 10  Novembre 2021 


 
 

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