La Sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia congenita che coinvolge molti organi e rappresenta la causa più frequente di obesità su base genetica.

I sintomi variano con l’età, ma fondamentalmente è caratterizzata da obesità, mani e piedi di piccole dimensioni e caratteristiche facciali tipiche, fame eccessiva, debolezza muscolare generalizzata, diabete di tipo 2, difficoltà di apprendimento e disturbi del comportamento. È una malattia rara, che interessa circa un bambino ogni 25.000 nati.

Ognuno di noi possiede due copie del cromosoma 15, una ereditata dal padre e l'altra dalla madre. Nella copia paterna del cromosoma 15 sono attivi alcuni geni che controllano la crescita, contenuti in una particolare zona (regione 15q11-q13).

Questi geni sono “spenti” - non sono attivi - nella copia del cromosoma 15 ereditata dalla mamma. Nel gergo della genetica questo fenomeno prende il nome di "imprinting". Nei pazienti con la sindrome di Prader-Willi, l’imprinting è andato incontro ad alterazioni: 

• Nel 70-80% dei casi la sindrome di Prader-Willi è causata dalla perdita (in gergo la si chiama “delezione”) di un pezzetto del cromosoma 15 di origine paterna. Dal momento che i geni del cromosoma 15 di origine materna sono “spenti” (inattivati) per il fenomeno dell’imprinting, la persona colpita da questa perdita manca totalmente dell’attività di un gruppo di geni che controllano la crescita;
• Un altro 25% circa dei pazienti con sindrome di Prader-Willi, invece di ereditare una copia del cromosoma numero 15 dalla madre e l’altra copia dal padre, ha ereditato entrambe le copie dalla madre (in gergo, questo fenomeno viene chiamato disomia uniparentale). Per il fenomeno dell’imprinting, i geni dei cromosomi materni sono “spenti”, di conseguenza le persone con disomia uniparentale mancano totalmente dell’attività del gruppo di geni del cromosoma 15 che controlla la crescita;
• Raramente, la sindrome di Prader-Willi può essere causata dallo spostamento (in gergo si chiama traslocazione) di un pezzetto del cromosoma 15 sul cromosoma numero 11 oppure da mutazioni o alterazioni geniche che “spengono” (inattivano) i geni del cromosoma 15 paterno.

La perdita di un pezzetto di cromosoma o la disomia uniparentale si verificano del tutto casualmente durante la formazione degli spermatozoi o degli oociti oppure nelle primissime fasi di formazione dell’embrione. Di conseguenza, nella grande maggioranza dei casi la sindrome di Prader-Willi non è una malattia ereditaria. Lo è soltanto nei rari casi in cui la sindrome è causata da una mutazione.

I sintomi della sindrome di Prader-Willi, alla cui base sembra esserci un'alterazione dell’ipotalamo (struttura al centro del cervello), presentano una notevole complessità e variabilità tra i diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del bambino. L'andamento è di solito a due fasi: 

• Il periodo neonatale e la prima infanzia, caratterizzati da una marcata ipotonia (debolezza) muscolare: il bambino ha difficoltà a succhiare il latte e ad alimentarsi, di conseguenza presenta scarso accrescimento e un ritardo nel raggiungere le principali tappe dello sviluppo psicomotorio;
• Il periodo tra il secondo e il quarto anno di vita, in cui si assiste a un progressivo miglioramento dell'ipotonia muscolare e alla comparsa di un aumento dell'appetito (iperfagia) che si aggrava nel tempo, a causa dell’assenza del senso di sazietà.

Se il bambino non viene adeguatamente curato, si può instaurare in pochi anni un'obesità di grado elevato, resistente al trattamento dietetico e farmacologico. Questa, se non viene controllata, può portare a gravi complicanze di natura cardio-respiratoria, metabolica e osteoarticolare nelle età successive.

A tali problematiche si aggiungono:

• Disfunzioni endocrine (criptorchidismo e ipogonadismo, ipotiroidismo centrale, deficit di ormone della crescita, osteoporosi);
• Problematiche ortopediche (scoliosi, ginocchio valgo, piede piatto);
• Problematiche oculistiche (strabismo);
• Problematiche otorinolaringoiatriche (ipertrofia adenotonsillare, sindrome delle apnee ostruttive notturne);
• Deficit cognitivo da lieve a grave e problematiche comportamentali (temperamento irascibile e caparbio e un comportamento manipolativo e ossessivo-compulsivo) alcune delle quali compaiono presto, altre in età scolare e peggiorano in adolescenza e nell'età adulta.

La diagnosi precoce di sindrome di Prader-Willi è fondamentale in quanto permette di attuare una serie di interventi, per prevenire tale evenienza e modificare positivamente la prognosi.

La diagnosi di sindrome di Prader-Willi si basa sulla raccolta della storia del bambino e sulla visita.

Deve essere sempre confermata effettuando i test genetici che possono mostrare difetti nel cromosoma 15, quali la mancanza di un frammento, o microdelezione del cromosoma 15 paterno, (75-80% dei casi), una disomia uniparentale materna del cromosoma 15 (20-25% dei casi), un difetto del centro dell’imprinting (circa 1% dei casi) ed infine traslocazioni bilanciate di una parte del cromosoma (regione q11.2-q13).

Il rischio che la sindrome di Prader-Willi si possa verificare in gravidanze successive di genitori con un figlio affetto da questa sindrome è solitamente inferiore all’1%.

Nei primi tre anni di vita è necessario fare una valutazione della crescita (valutazione auxologica), una valutazione della funzione della ghiandola ipofisaria, in particolare della secrezione dell’ormone della crescita (ormone somatotropo o somatotropina, anche noto come Growth Hormone, GH o STH) per iniziare la terapia e iniziare un intervento congiunto di più operatori di diverse specialità quali dietista/dietologo, ortopedico, otorinolaringoiatra, ortottista ma soprattutto una valutazione fisiatrico-neuroriabilitativa e neurospichiatrica per la terapia riabilitativa. Tali valutazioni vanno effettuate ogni sei mesi.

La terapia con ormone della crescita andrebbe iniziata al più presto, anche nei primi mesi di vita o comunque prima del compimento del 12° mese, dopo aver escluso la presenza di apnee notturne tramite studio del sonno, (polisonnografia). Oltre al miglioramento del tono muscolare, della composizione corporea, si hanno anche effetti positivi sullo sviluppo neuropsichiatrico e cognitivo.

Durante la terapia con ormone della crescita verranno eseguiti periodicamente diversi accertamenti per valutare eventuali rischi e benefici della terapia stessa.

Nel periodo dai 3 ai 10 anni, poiché compaiono i primi problemi di iperfagia e obesità, oltre a un’attenta valutazione della crescita semestrale, è necessario valutare il metabolismo glicemico (iperglicemia-diabete) ovvero l’utilizzo degli zuccheri nell’organismo, la polisonnografia per eventuali apnee notturne, almeno su base annuale. Inoltre, andranno sempre approfondite con i vari specialisti i problemi ortopedici, neuroriabilitativi e neuropsichiatrici, odontoiatrici (frequenza di carie) e le prime valutazioni del metabolismo del calcio e del fosforo.

Nel periodo dai 10 ai 18 anni i problemi d’obesità, di apnee nel sonno e del metabolismo, sono i principali da affrontare. Nei casi in cui queste problematiche si siano verificate nonostante le valutazioni e le terapie effettuate, rimangono centrali la valutazione broncopneumologica, dietologica e otorinolaringoiatrica. La presenza di ritardo puberale e/o l'eventuale assenza dei caratteri sessuali secondari va affrontata in questo periodo con l’endocrinologo curante, al fine di valutare l’asse gonadico e decidere l’eventuale insaturazione di terapia sostitutiva con estro-progestinici (femmina) o testosterone (maschio).

La pubertà si presenta in entrambi i sessi in ritardo e/o incompleta. Nella femmina con sindrome di Prader-Willi si ha più spesso assenza del ciclo mestruale (amenorrea primaria) o un inizio (menarca) in ritardo, che può variare dai 10 fino ai 38 anni. In questo ultimo caso, seguono poi irregolarità mestruale (oligomenorrea) e/o assenza del ciclo (amenorrea secondaria). Raramente i cicli mestruali rimangono regolari. Nel maschio è costante la presenza di testicoli meno sviluppati o ipotrofici. Nel maschio la fertilità non è mai stata dimostrata ma nella femmina sono stati descritti casi di gravidanze condotte a termine.

I problemi comportamentali della sindrome di Prader-Willi, testardaggine, egocentrismo, comportamenti sociali inappropriati, disturbo oppositivo-provocatorio, instabilità dell’umore, impulsività, polemicità, scatti d’ira e reazioni violente, diventano in questa fase più accentuati e difficili da gestire, influendo negativamente sull'ambiente scolastico e in casa. I sintomi, tra cui l’ansia e la depressione, i disturbi dello spettro autistico e le vere e proprie psicosi sono anche tipici di questi pazienti e necessitano di valutazione specialistica neuropsichiatrica.

La disfunzione ipotalamica alla base della sindrome di Prader-Willi è ritenuta responsabile di un aumentato rischio di insufficienza surrenalica che origina dal sistema nervoso centrale, aggravata da malattie infettive acute. Anche se poco frequente, la presenza di insufficienza surrenalica va considerata nel caso si abbiano sintomi come ipotensione, o bassa pressione sanguigna, disidratazione ed astenia profonda, o senso di stanchezza, soprattutto in occasione di stress importanti o quando si affronta un intervento chirurgico.

L’ipotiroidismo non è una malattia frequente nella sindrome di Prader-Willi e colpisce circa il 2% dei soggetti adulti. Più spesso ha origine dal sistema nervoso centrale, con riduzione degli ormoni tiroidei, in questo caso serve un controllo periodico dei loro livelli nel sangue.

Le problematiche della sindrome di Prader-Willi nell’età adulta sono per lo più frutto di quanto si è riuscito a prevenire nell’età pediatrica e tanto più è precoce la diagnosi e l’inizio di un corretto percorso di cure, tanto meno saranno le problematiche dell’età adulta che sono per lo più legate alla grave obesità, al diabete mellito e alla sindrome da apnee da sonno.

Negli adulti con sindrome di Prader-Willi, al raggiungimento dell’altezza definitiva la cessazione della somministrazione dell’ormone della crescita determina una importante riduzione del trofismo, della forza e dell’agilità muscolare, nonché una serie di effetti negativi sul rapporto tra peso/altezza detto indice di massa corporea (BMI), sugli aspetti psicologici e sull’umore.

In questi pazienti la ripresa della terapia con ormone della crescita si è dimostrata in grado di determinare effetti positivi sia sulla muscolatura che sulla qualità di vita, sugli aspetti metabolici, sulla mineralizzazione scheletrica e sulla composizione corporea.

Sulla base di queste osservazioni vi è oggi l’indicazione a rivalutare la produzione dell’ormone della crescita nel paziente con sindrome di Prader-Willi anche dopo l’età dell’accrescimento, secondo quanto previsto dalla nota AIFA 39 recentemente aggiornata (aprile 2020).