Criopirinopatie

Gruppo di malattie genetiche rare e autoinfiammatorie di gravità crescente. Sono legate all'alterazione di un gene 

Le criopirinopatie (CAPS dall'inglese Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome) sono un gruppo di malattie genetiche rare, autoinfiammatorie, che comprendono:

  • La febbre familiare da freddo (FCAS);
  • La sindrome di Muckle–Wells (MWS);
  • La sindrome Cronica, Infantile, Neurologica, Cutanea, Articolare (CINCA).

Inizialmente descritte come malattie distinte, oggi sappiamo che queste 3 forme rappresentano un continuum clinico di un'unica condizione, di gravità crescente essendo la febbre familiare da freddo la condizione meno grave e la CINCA la più grave.

Sono malattie genetiche legate alla presenza di alterazioni (mutazioni) del gene NLRP3 che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare una proteina (criopirina) che gioca un ruolo fondamentale nella risposta infiammatoria dell'organismo.
Le criopirinopatie si trasmettono in maniera autosomica dominante e pertanto si manifestano quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni che contengono le informazioni necessarie per produrre la criopirina.

Il termine "dominante" significa che l'alterazione di uno solo dei due geni – sia esso quello originato dal padre o quello originato dalla madre – è sufficiente per provocare la malattia. Il gene alterato "domina" su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e a ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.
Nella maggioranza dei casi il gene alterato viene ereditato da un genitore, ma in alcuni casi le mutazioni insorgono de novo.

La mutazione de novo si verifica durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà malato.
La presenza di una mutazione determina un aumento della funzione della proteina (guadagno di funzione), con conseguente sviluppo di una risposta infiammatoria eccessiva, a sua volta responsabile dei sintomi della malattia.

C'è un certo grado di correlazione tra la mutazione riscontrata e il quadro clinico. Mutazioni che si riscontrano nei pazienti con forme lievi di criopirinopatia non sono state identificate nei pazienti più gravi e viceversa. Nel 30% circa dei pazienti con sintomi tipici di criopirinopatia non si riscontra alcuna mutazione del gene NLRP3.

Indipendentemente dalla forma da cui si è affetti, il sintomo chiave è rappresentato dalla comparsa di aree di arrossamento della pelle con presenza di piccole zone rilevate (rash maculopapulare), molto simili a un'orticaria. Solitamente queste aree di arrossamento non sono pruriginose e migrano da una parte all'altra del corpo.

La loro intensità può variare da un paziente a un altro e con l'attività della malattia. La febbre familiare da freddo è una malattia caratterizzata da brevi episodi febbrili ricorrenti, rash cutaneo, congiuntivite e dolore muscolo-scheletrico scatenati dall'esposizione alle basse temperature o da variazioni significative della temperatura ambiente.
I sintomi compaiono 1–2 ore dopo l'esposizione alle basse temperature e persistono per meno di 24 ore. La malattia compare precocemente, in genere entro i 6 mesi di vita, e usualmente non porta a complicanze tardive.

La sindrome di Muckle–Wells è caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e rash cutaneo associati a infiammazione articolare e oculare, raramente innescati dal freddo. Il decorso della malattia varia da tipici attacchi ricorrenti d'infiammazione a una malattia più prolungata, occasionalmente cronica con infiammazione persistente. Spesso la malattia compare precocemente anche se sono stati descritti casi che compaiono nella tarda infanzia.

Lo sviluppo di una sordità neurosensoriale (legata a un danno dell'orecchio interno o del nervo acustico che porta l'impulso al cervello) si verifica in circa il 70% dei casi e si presenta nell'infanzia o nel giovane adulto. L'amiloidosi, dovuta alla deposizione dell'amiloide (una proteina legata all'infiammazione) è la complicanza più grave e si sviluppa in circa il 25% dei pazienti adulti. L'amiloide si deposita in alcuni organi (in particolare nel rene). L'amiloidosi renale si manifesta con proteinuria (perdita di proteine nelle urine) seguita da compromissione della funzionalità renale.

Nella CINCA (sindrome Cronica, Infantile, Neurologica, Cutanea, Articolare) il rash cutaneo è di solito il primo segno e si verifica alla nascita o nella prima infanzia. La febbre può essere intermittente, lieve o in alcun casi anche assente. Nella maggior parte dei pazienti, le manifestazioni articolari si limitano a dolore articolare o artrite transitoria in corso di riacutizzazioni della malattia. In un terzo dei casi, si può avere un interessamento delle articolazioni grave e disabilitante.

Questo tipo di sofferenza articolare che colpisce più frequentemente ginocchia, caviglie, polsi e gomiti in maniera simmetrica compare in genere prima dei 3 anni e può causare evidenti deformità alle articolazioni, con dolore e limitazioni dei movimenti. Le anomalie del sistema nervoso centrale sono presenti in quasi tutti i pazienti e sono causate da meningite cronica asettica (infiammazione non infettiva della membrana che circonda il cervello e il midollo spinale). I sintomi legati a questa condizione comprendono mal di testa cronico, vomito e irritabilità nei bambini piccoli.

Raramente si possono verificare attacchi epilettici e disturbi cognitivi. La sordità neurosensoriale è frequente e si sviluppa in genere a partire dalla tarda infanzia. La malattia può colpire anche gli occhi con infiammazione (uveite) sia nella parte anteriore che posteriore dell'occhio. L'amiloidosi si sviluppa in circa il 25% dei pazienti.

La malattia viene sospettata in base alla storia clinica del paziente e alla visita medica. Gli esami del sangue effettuati durante gli episodi febbrili mostrano un marcato aumento degli indici di infiammazione (globuli bianchi, VES, PCR, sieroamiloide A), che possono rimanere elevati, soprattutto nella CINCA  (sindrome Cronica, Infantile, Neurologica, Cutanea, Articolare) anche al di fuori dell'episodio febbrile.
La diagnosi viene confermata attraverso l'analisi molecolare del gene NLRP3. È fondamentale che l'esame genetico venga interpretato da medici con esperienza nelle malattie autoinfiammatorie perché non tutte le varianti genetiche sono mutazioni che possono provocare la malattia.

I sintomi delle criopirinopatie sono legati alla produzione in eccesso di una molecola, chiamata interleuchina-1beta (IL-1b) prodotta dalle nostre cellule immunitarie. Per tale motivo, nella forma di gravità intermedia (sindrome di Muckle–Wells) e grave (CINCA) si utilizzano farmaci biologici, in genere molto ben tollerati, che neutralizzano questa molecola, come Anakinra e Canakinumab. Questa terapia dovrà essere proseguita per tutta la vita.

Essendo malattie genetiche, non si possono prevenire.

La disponibilità di una terapia mirata ha migliorato straordinariamente la prognosi. Infatti, se la terapia viene praticata correttamente, i pazienti non svilupperanno nessuna complicanza e avranno un'ottima qualità di vita senza alcuna limitazione. In alcuni pazienti con le forme più gravi la sordità non è reversibile.

Criopirinopatie: Codice RCG161


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  • A cura di: Silvia Federici
    Unità Operativa di Reumatologia
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 18 gennaio 2021


 
 

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