Miastenia gravis

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19 dicembre 2018

CHE COS'È 

La Miastenia Gravis è una malattia causata da un'alterazione della trasmissione neuromuscolare che porta a precoce faticabilità dei muscoli scheletrici e debolezza fluttuante del tono muscolare. 

Nei bambini distinguiamo tre forme di miastenia:  

- La miastenia neonatale transitoria è dovuta al passaggio di autoanticorpi diretti contro il recettore per l'acetilcolina (vedi oltre) dalla madre che soffre di miastenia al feto, attraverso la placenta (trasferimento transplacentare),.

- Le sindromi miasteniche congenite sono un gruppo di malattie su base genetica che portano a debolezza muscolare attraverso alterazioni strutturali o funzionali di proteine coinvolte nella trasmissione neuromuscolare.   

- La Miastenia Gravis giovanile è una malattia autoimmune che determina la disfunzione del recettore per l'acetilcolina localizzato a livello della giunzione neuromuscolare (punto di contatto tra nervo e muscolo). Questa malattia si manifesta prima dei 19 anni di età. L'incidenza della Miastenia Gravis giovanile è approssimativamente compresa tra 0,5 e 1 caso per milione di persone per anno.

QUALI SONO LE CAUSE

L'acetilcolina è una molecola rilasciata dall'estremità dei nervi periferici che vengono a contatto con i muscoli (giunzione neuro-muscolare). Si lega ad un recettore specifico localizzato sul muscolo e trasmette così al muscolo gli impulsi nervosi che attivano la contrazione e il movimento muscolare. L'acetilcolina viene poi degradata dall'enzima aceti-colinesterasi che ne arresta così l'effetto sul muscolo. 

La Miastenia Gravis è una malattia autoimmune, ovvero autoanticorpi circolanti alterano o distruggono il recettore per l'acetilcolina, bloccando in tal modo la trasmissione degli impulsi dal nervo al muscolo. Di conseguenza i muscoli si contraggono in maniera alterata, si affaticano e si indeboliscono. 

Nel passaggio degli impulsi dal nervo al muscolo sono implicate anche altre molecole:

- La tirosinchinasi muscolo specifica (MuSK è una proteina localizzata a livello della giunzione neuromuscolare) ed è importante per il funzionamento dei recettori dell'acetilcolina sulla membrana del muscolo. La proteina MuSK può essere anch'essa bersaglio di autoanticorpi circolanti che provocano anche in questo caso una inibizione dell'azione stimolante dell'acetilcolina e quindi un'alterazione della trasmissione degli impulsi dal nervo al muscolo.

- Un'altra proteina coinvolta nella trasmissione degli impulsi dai nervi al muscolo è il recettore LRP4 che interviene nell'attivazione dei recettori Musk. In alcuni pazienti con Miastenia Gravis, privi di autoanticorpi anti recettore dell'aceticolina (anti-AChR) e anti-MuSK, sono stati riscontrati autoanticopri anti LRP4. 

Come in altre malattie autoimmuni, anche per la Miastenia Gravis non è ancora noto il meccanismo che porta il sistema immunitario dei pazienti a produrre questi autoanticorpi. Un ruolo è svolto senz'altro dal timo. Il timo è una ghiandola localizzata nel torace che svolge una funzione importante nello sviluppo del sistema immunitario durante l'infanzia. Successivamente va incontro ad involuzione. Nei pazienti affetti da Miastenia Gravis si può riscontrare un ingrossamento del timo (iperplasia timica) o un tumore (timoma), e l'asportazione chirurgica della ghiandola (vedi oltre) può portare a un miglioramento sensibile della malattia. 

COME SI MANIFESTA

Debolezza fluttuante e precoce faticabilità della muscolatura scheletrica rappresentano i segni caratteristici della Miastenia Gravis. I sintomi tendono a migliorare con il riposo. 

Nei casi più benigni, in cui è interessata esclusivamente la muscolatura dell'occhio, si parla di Miastenia Gravis Oculare (questa forma rappresenta circa il 10-35% di tutti i casi di miastenia giovanile). La presentazione iniziale in questi bambini può essere con abbassamento di una o di entrambe le palpebre (ptosi), strabismo, visione doppia (diplopia). In particolar modo la ptosi peggiora nelle ore serali mentre migliora o si risolve completamente al mattino al risveglio. La forma oculare può evolvere verso una forma generalizzata e questo accade più frequentemente negli adolescenti. 

Se, oltre alla muscolatura dell'occhio, è interessato qualsiasi altro muscolo scheletrico si parla di Miastenia Gravis Generalizzata. In questo caso, oltre alla sintomatologia oculare si hanno: 

- Debolezza della gambe con difficoltà nel camminare; 

- Debolezza delle braccia, delle mani, dei muscoli del collo; 

- Faticabilità nella masticazione; 

- Difficoltà nella deglutizione talvolta con reflusso di liquidi dal naso;  

- Voce nasale; 

- Difficoltà respiratorie. 

Succede talvolta che il ragazzo venga erroneamente giudicato pigro o scarsamente motivato. 

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi si avvale della visita neurologica, di esami sierologici, test farmacologico ed esami neurofisiologici: 

- La visita neurologica può mettere in evidenza la precoce faticabilità, in particolar modo dei muscoli dell'occhio e delle palpebre e dei muscoli delle braccia e delle gambe;

- Gli esami sierologici consistono nella ricerca degli autoanticorpi diretti contro i recettori muscolari dell'acetilcolina (anti-AChR) e contro la tirosin chinasi muscolo-specifica (anti-MuSK). Talvolta la ricerca di autoanticorpi può risultare negativa, più spesso nelle forme oculari. Queste forme si definiscono sieronegative pur essendo di natura autoimmune.I bambini che hanno gli anticorpi anti-MuSK tendono ad avere sintomi più gravi, acuti e generalizzati e difficoltà respiratorie. La miastenia associata and anticorpi anti LRP-4 tende ad essere generalmente meno grave. 

- Il test farmacologico consiste nella somministrazione di edrofonio (Tensilon) che è un inibitore dell'enzima acetil-colinesterasi e che è quindi in grado di aumentare la quantità di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e di migliorare in tal modo la trasmissione degli impulsi e i sintomi della miastenia. 

- L'esame neurofisiologico si basa essenzialmente su due metodiche, stimolazioni nervose ripetitive ed esame di singola fibra: il primo consiste nel somministrare una scarica di stimoli elettrici ad un muscolo bersaglio. Viene quindi effettuata un'analisi quantitativa della risposta motoria del muscolo e si considera significativa per la diagnosi una risposta inferiore a quella normale del 10% almeno. Questo test è più sensibile nelle forme generalizzate di Miastenia Gravis. La "elettromiografia di singola fibra" viene normalmente praticata sui muscoli che circondano gli occhi ed è particolarmente   utile nei pazienti sieronegativi (privi di autoanticorpi). Questa metodica tuttavia è poco praticabile nei bambini, dal momento che richiede molta calma e collaborazione da parte del paziente.

Una volta confermata la diagnosi è utile eseguire una TC o RMN del mediastino per escludere la presenza di un timoma o di una iperplasia timica.

COME SI CURA

La terapia della Miastenia Gravis si avvale di farmaci che contrastano l'eliminazione della acetilcolina inibendo l'enzima acetilcolinesterasi (anticolinsterasici) e aumentando così la quantità di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare. Si tratta di farmaci come la piridostigmina, in combinazione con corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressivi che hanno l'obiettivo di contrastare la produzione degli autoanticorpi. Il farmaco inizialmente usato in associazione alla piridostigmina è il prednisone, che determina una buona e rapida risposta della sintomatologia. Tra gli agenti immunosoppressivi:

- l'azatioprina - il primo da considerare - può essere utilizzata come risparmiatore di corticosteroidi. 

- la ciclosporina, 

- il micofenolato mofetile, 

- il rituximab,

- Il tacrolimus. 

- le immunoglobuline per via endovenosa o la plasmaferesi vengono utilizzati in caso di peggioramento acuto della sintomatologia (crisi miastenica).

In genere la terapia consente un buon controllo della sintomatologia.

TIMECTOMIA

Raramente i bambini con Miastenia Gravis presentano un timoma. Tuttavia la timectomia (asportazione chirurgica del timo) porta a un netto miglioramento o alla scomparsa dei sintomi nei pazienti con Miastenia Gravis giovanile e positività per gli autoanticorpi diretti contro recettore per l'acetilcolina. La timectomia è molto efficace se effettuata entro il primo anno dalla diagnosi. Inoltre può proteggere i pazienti con la forma oculare di Miastenia Gravis dalla generalizzazione della malattia. Più controverso è invece il ruolo della timectomia nei pazienti con autoanticorpi anti MuSK o sieronegativi.


 

a cura di: Dott.ssa Michela Catteruccia, Dott. Enrico Bertini
in collaborazione con: 

Bambino Gesù Istituto per la Salute