Le Distrofie Muscolari (DM) sono malattie ereditarie causate da difetti in diversi geni che determinano perdita di funzione, riduzione o assenza di proteine necessarie per il corretto funzionamento delle fibre muscolari. La conseguenza è una progressiva degenerazione del tessuto muscolare e un deficit di forza di entità, distribuzione ed epoca di comparsa, variabili.

Esistono molte forme di Distrofie che vengono classificate in base a criteri clinici e al difetto genetico. La più frequente forma di Distrofia Muscolare in età evolutiva è la Distrofia Muscolare di Duchenne o DMD.

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia ereditaria neuromuscolare causata da alterazioni del gene Distrofina localizzato sul cromosoma X e trasmesso come gene recessivo (vedi figura). È caratterizzata da una degenerazione progressiva dei muscoli scheletrici e del muscolo cardiaco.

La frequenza stimata della malattia è di circa un paziente maschio su 5000 nati vivi.
La distrofia muscolare di Becker rappresenta una forma meno grave di malattia dovuta a mutazioni del gene della distrofina che provocano la produzione di una proteina che funziona solo parzialmente.

La malattia è dovuta a una alterazione del gene distrofina (localizzato sul cromosoma X). Questo gene produce la proteina distrofina che ha la funzione di proteggere la membrana cellulare dalle sollecitazioni prodotte dal lavoro muscolare. La sua assenza è responsabile di una degenerazione progressiva del tessuto muscolare. Il gene distrofina è localizzato sul cromosoma X.

Le alterazioni del gene della distrofina possono essere trasmesse da una donna portatrice (in circa il 70% dei casi) o presentarsi come nuove mutazioni (cosiddette de novo) nel bambino affetto (nel 30% dei casi). Mutazione de novo significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale, per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto.

In circa il 65% dei casi, la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è causata da ampie delezioni del gene della distrofina (ovvero perdita di parti intere del gene), nel 10% da duplicazioni (ripetizioni di parti del gene), nel 24% da piccole mutazioni puntiformi, basate sulla sostituzione di alcune lettere del codice genetico con altre, e nell'1% da mutazioni atipiche.

Le femmine (Figura) hanno due copie del cromosoma X (XX) mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY). I geni recessivi alterati situati sul cromosoma X provocano la malattia soltanto nei maschi mentre nelle femmine il gene normale situato su uno dei due cromosomi X supplisce alla alterazione del gene situato sull'altro cromosoma X.

Ne segue che la malattia causata da alterazioni del gene recessivo colpisce solo i maschi mentre le femmine sono portatrici sane: ogni figlio maschio avrà il 50% di probabilità di ereditare il cromosoma X con il gene alterato e di diventare così malato. Ogni figlia femmina della madre portatrice avrà il 50% di probabilità di diventare portatrice sana.

La Distrofia Muscolare di Duchenne si manifesta nella prima infanzia. I bimbi malati presentano spesso un ritardo motorio: acquisiscono più tardi la capacità di camminare da soli, non imparano a correre e a saltare e spesso presentano un ritardo del linguaggio. In circa il 50 % dei casi i bambini malati presentano un disturbo del comportamento (disturbo di attenzione e ipereccitabilità) e/o una disabilità intellettiva.

All'età di circa 5-6 anni comincia a presentarsi una evidente debolezza muscolare e i bambini presentano difficoltà ad alzarsi da terra e a salire le scale. La debolezza ha un andamento progressivo: i bambini perdono la capacità di camminare intorno ai 12-13 anni. È frequente la scoliosi.

Nel tempo la debolezza interessa anche i muscoli degli arti superiori, i muscoli respiratori e i muscoli necessari per la deglutizione. I ragazzi dall'età di 20 anni solitamente necessitano di un supporto respiratorio e presentano difficoltà nutrizionali. Anche il muscolo cardiaco è interessato da questa patologia e circa il 50% dei ragazzi affetti presenta segni di scompenso cardiaco all'età di 18 anni.

In sintesi, pur variando molto da un bambino all'altro, i sintomi principali sono i seguenti:

• I movimenti sono talvolta goffi e impacciati;
• Camminano in punta di piedi;
• Non sono in grado di saltare e di saltellare normalmente;
• Inciampano e cadono frequentemente;
• Hanno difficoltà a salire le scale;
• Si stancano rapidamente quando fanno esercizi.

La distrofia muscolare di Becker ha un andamento clinico meno grave e la gravità dipende dalla percentuale di riduzione della distrofina. Esistono forme benigne che si presentano solo con crampi e dolori muscolari sotto sforzo e forme più importanti con comparsa di debolezza muscolare di entità variabile.

Nei primi anni di vita, l'iter diagnostico è spesso avviato in seguito a un riscontro, da parte dei genitori o del pediatra, di alcuni sintomi che si presentano come campanello di allarme: ritardo della deambulazione, difficoltà a correre e ad alzarsi da terra. Altre volte invece il sospetto è generato dal riscontro casuale, a seguito di un prelievo di sangue, di un incremento di creatinfosfochinasi (CPK) e di transaminasi (AST e ALT) nel sangue del bambino. 

Un aumento cospicuo e persistente dei livelli di CPK è indicativo di una malattia muscolare ma non necessariamente di Distrofia Muscolare di Duchenne. La diagnosi di Distrofia Muscolare di Duchenne deve essere confermata da un test genetico che permetta di identificare la alterazione del gene della Distrofina. È un'analisi non invasiva ed è condotta con un semplice prelievo di sangue.

Permette di stabilire con esattezza eventuali mutazioni o altre alterazioni a carico del gene per la distrofina. Il test genetico di primo livello chiamato MLPA permette di identificare le delezioni e le duplicazioni esoniche (che nell'insieme rappresentano in 75% delle mutazioni).

Per le piccole mutazioni è invece necessario eseguire un’analisi di sequenza di tutto il gene. La biopsia muscolare permette di confermare su un piccolo frammento di muscolo, prelevato dal bambino, il difetto della proteina. Poiché questo è un esame invasivo, viene eseguito solo in alcuni casi per confermare l'assenza o un difetto parziale della proteina.

Ad oggi non esiste ancora una cura in grado di bloccare la degenerazione muscolare.
L'unica terapia universalmente utilizzata si basa sui farmaci corticosteroidi (cortisone) che agiscono prevalentemente nel rallentare la progressione della malattia.

Un utilizzo tempestivo dei corticosteroidi permette di ritardare la perdita della deambulazione, prevenire la scoliosi e ritardare la comparsa di disturbi respiratori. Le linee guida internazionali raccomandano inoltre l'utilizzo di farmaci o terapia fisica per prevenire altre problematiche associate alla malattia (fragilità dell'osso, contratture articolare, cardiomiopatia dilatativa).

Attualmente la ricerca scientifica mira a identificare una cura per questa malattia e a livello mondiale c'è un'alleanza da più di 10 anni tra ricercatori, clinici, e aziende farmaceutiche per lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi.

Attualmente, l'unica molecola ad aver ricevuto l'approvazione in Europa è Ataluren, una piccola molecola per uso orale che è in grado di 'nascondere' le piccole mutazioni e permettere la traduzione di una proteina funzionante.

Agisce esclusivamente sulle mutazioni nonsenso, che causano l'interruzione anticipata della lettura del gene e, quindi, la mancata produzione di distrofina funzionale. Le mutazioni nonsenso si trovano nel 10% dei bambini con Distrofia Muscolare di Duchenne.

La strategia dell'exon skipping, che significa salto dell'esone, utilizza piccole sequenze di oligonucleotidi (i nucleotidi sono le unità fondamentali che compongono gli acidi nucleici – DNA ed RNA – e gli oligonucleotidi sono brevi sequenze di nucleotidi) per ristabilire il corretto schema di lettura eliminando un esone che corrisponde alla regione in cui è presente la mutazione.

Alla fine di questa operazione molecolare la distrofina prodotta sarà più corta del normale ma pur sempre dotata della sua funzione muscolare.  L'obiettivo di questa terapia è dunque quello di trasformare una mutazione grave che provoca la Distrofia Muscolare di Duchenne in una mutazione meno grave che determina una distrofia muscolare di Becker.

Il primo studio clinico sull'exon skipping è stato avviato nel 2006 e, attualmente, sono diverse le molecole in sviluppo nel mondo. Nel 2016, la FDA (Food and Drug Administration) ha approvato, negli Stati Uniti, il trattamento con Eteplirsen nei pazienti con Distrofia Muscolare di Duchenne che hanno mutazioni nel gene della distrofina trattabili con il salto dell'esone 51, mutazioni che colpiscono circa il 13% dei soggetti con Distrofia Muscolare di Duchenne.

Questa molecola non è stata ancora approvata dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ma solo dalla FDA (USA).

Questo approccio mira a ripristinare la produzione della distrofina trasferendo una copia del gene sano, per mezzo di un virus modificato, direttamente all'interno del tessuto muscolare. Purtroppo, le grandi dimensioni del gene della distrofina, che è il più grande che abbiamo nel nostro DNA, rendono l'impresa molto ardua.

Tra la fine del 2017 e l'inizio del 2018 sono stati avviati negli Stati Uniti tre diversi studi clinici, con tre diverse sequenze di DNA che permettono di costruire una forma accorciata della distrofina (le cosiddette minidistrofina e microdistrofina). Sono in corso gli studi clinici per valutare questa strategia in bambini e ragazzi affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne.

Questo filone di ricerca raggruppa approcci diversi che hanno come obiettivo finale lo sviluppo di farmaci in grado di contrastare i processi infiammatori, fibrotici e degenerativi tipici della Distrofia Muscolare di Duchenne. Questi nuovi farmaci sono ideati per sostituire, o limitare, l'impiego dei corticosteroidi.

• Distrofia muscolare di Duchenne: Codice RGF080
• Distrofia muscolare di Becker: Codice RGF080