Miastenia gravis

Malattia rara della trasmissione neuromuscolare che comporta una rapida faticabilità muscolare  

La Miastenia Gravis è una malattia autoimmune che compromette la comunicazione tra nervi e muscoli e porta a precoce affaticamento dei muscoli scheletrici e debolezza del tono muscolare.
Nei bambini distinguiamo tre forme di Miastenia:  

  • La Miastenia neonatale transitoria, dovuta al passaggio di autoanticorpi dalla madre che soffre di Miastenia al feto, autoanticorpi diretti contro il recettore per l'acetilcolina, che trasmette lo stimolo nervoso al muscolo; si verifica in circa il 10-15% dei neonati di madri miasteniche. La debolezza generalmente dura da pochi giorni ad alcune settimane, ma può interferire con l’alimentazione e la respirazione;
  • Le sindromi miasteniche congenite, un gruppo di malattie su base genetica che portano a debolezza muscolare attraverso alterazioni strutturali o funzionali di proteine coinvolte nella comunicazione tra nervi e muscoli;
  • La Miastenia Gravis giovanile, malattia rara, autoimmune, causata da autoanticorpi diretti contro i componenti della placca neuromuscolare (punto di contatto tra nervo e muscolo) che determinano un’alterazione della trasmissione degli impulsi dal nervo al muscolo. Questa malattia si manifesta prima dei 18 anni di età con un’incidenza compresa tra 0,5 e 1 caso per milione di persone per anno.

L'acetilcolina è una molecola rilasciata dalle estremità dei nervi periferici che vengono a contatto con i muscoli (giunzione neuro-muscolare). Si lega a un recettore specifico localizzato sul muscolo e trasmette così al muscolo gli impulsi nervosi che attivano la contrazione e il movimento muscolare. L'acetilcolina viene poi degradata dall'enzima aceti-colinesterasi che ne arresta così l'effetto sul muscolo.
La Miastenia Gravis è una malattia autoimmune, ovvero causata da autoanticorpi circolanti che alterano o distruggono il recettore per l'acetilcolina bloccando in tal modo la trasmissione degli impulsi dal nervo al muscolo. Di conseguenza i muscoli si contraggono in maniera alterata, si affaticano e si indeboliscono.
Nel passaggio degli impulsi dal nervo al muscolo sono implicate anche altre molecole:

  • La tirosinchinasi muscolo specifica (MuSK), proteina localizzata a livello della giunzione neuromuscolare) importante per il funzionamento dei recettori dell'acetilcolina sulla membrana del muscolo. La proteina MuSK può essere anch'essa bersaglio di autoanticorpi circolanti che provocano anche in questo caso un'inibizione dell'azione stimolante dell'acetilcolina e quindi un'alterazione della trasmissione degli impulsi dal nervo al muscolo;
  • Un'altra proteina coinvolta nella trasmissione degli impulsi dai nervi al muscolo è il recettore LRP4 che interviene nell'attivazione dei recettori Musk. In alcuni pazienti con Miastenia Gravis, privi di autoanticorpi anti recettore dell'aceticolina (anti-AChR) e anti-MuSK, sono stati riscontrati autoanticopri anti LRP4. 

Come in altre malattie autoimmuni, anche per la Miastenia Gravis non è ancora noto il meccanismo che porta il sistema immunitario dei pazienti a produrre questi autoanticorpi. Un ruolo è svolto senz'altro dal timo. Il timo è una ghiandola localizzata nel torace che svolge una funzione importante nello sviluppo del sistema immunitario durante l'infanzia. Successivamente va incontro a involuzione. Nei pazienti affetti da Miastenia Gravis si può riscontrare un ingrossamento del timo (iperplasia timica) o un tumore (timoma), e l'asportazione chirurgica della ghiandola può portare a un miglioramento sensibile della malattia. 

Debolezza fluttuante e precoce affaticabilità della muscolatura scheletrica rappresentano i segni caratteristici della Miastenia Gravis. I sintomi tendono a migliorare con il riposo.
Nei casi più benigni, in cui è interessata esclusivamente la muscolatura dell'occhio, si parla di Miastenia Gravis Oculare (questa forma rappresenta circa il 10-35% di tutti i casi di Miastenia giovanile). La presentazione iniziale in questi bambini può consistere in un abbassamento di una o di entrambe le palpebre (ptosi), strabismo, visione doppia (diplopia). In particolar modo la ptosi peggiora nelle ore serali mentre migliora o si risolve completamente al mattino al risveglio. La forma oculare può evolvere verso una forma generalizzata, questo accade più frequentemente negli adolescenti e generalmente entro i primi 6 mesi dall’inizio dei sintomi.
Se, oltre alla muscolatura dell'occhio, è interessato qualsiasi altro muscolo scheletrico si parla di Miastenia Gravis Generalizzata. In questo caso, oltre alla sintomatologia oculare si hanno: 

  • Debolezza della gambe che si manifesta con difficoltà ad alzarsi da terra, a salire i gradini, a correre e a camminare;
  • Debolezza delle braccia con difficoltà a mantenerle sollevate, debolezza delle mani e dei muscoli del collo;
  • Faticabilità nella masticazione;
  • Difficoltà nella deglutizione (disfagia) talvolta con reflusso di liquidi dal naso;
  • Voce nasale (rinolalia/disfonia);
  • Difficoltà respiratorie. 

Succede talvolta che il ragazzo venga erroneamente giudicato pigro o scarsamente motivato. 
Nei pazienti con Miastenia Gravis da autoanticorpi anti-MuSK, l’inizio può essere acuto con disartria (disturbo nell’articolazione delle sillabe), difficoltà nel passaggio dei cibi solidi e liquidi dalla bocca allo stomaco (disfagia) e precoce interessamento respiratorio, sebbene non sia infrequente anche una iniziale compromissione della muscolatura dell’occhio con successiva generalizzazione.

La diagnosi si avvale della visita neurologica, di esami sierologici, esami neurofisiologici e test farmacologico: 

  • La visita neurologica può mettere in evidenza la precoce faticabilità, in particolar modo dei muscoli dell'occhio e delle palpebre e dei muscoli delle braccia e delle gambe;
  • Gli esami sierologici consistono nella ricerca degli autoanticorpi diretti contro i recettori muscolari dell'acetilcolina (anti-AChR, presenti in circa il 70-80 % dei casi di Miastenia Gravis giovanile e contro la tirosin chinasi muscolo-specifica (anti-MuSK, presenti in circa il 5-8% dei casi di Miastenia Gravis giovanile). Talvolta la ricerca di autoanticorpi può risultare negativa, più spesso nelle forme oculari. Queste forme si definiscono sieronegative pur essendo di natura autoimmune. I bambini che hanno gli anticorpi anti-MuSK tendono ad avere sintomi più gravi, acuti e generalizzati e difficoltà respiratorie. La Miastenia associata ad anticorpi anti LRP-4 tende ad essere generalmente meno grave. È consigliato ripetere il test sierologico nei pazienti sieronegativi a intervalli di 6 mesi dal momento che si può verificare una sieroconversione tardiva, in particolar modo nei bambini subito prima della pubertà;
  • L'esame neurofisiologico si basa essenzialmente su due metodiche, stimolazioni nervose ripetitive ed esame di singola fibra: il primo consiste nel somministrare una scarica di stimoli elettrici a un muscolo bersaglio. Viene quindi effettuata un'analisi quantitativa della risposta motoria del muscolo e si considera significativa per la diagnosi una risposta inferiore a quella normale del 10% almeno. Questo test è più sensibile nelle forme generalizzate di Miastenia Gravis. L'elettromiografia di singola fibra viene normalmente praticata sui muscoli che circondano gli occhi ed è particolarmente utile nei pazienti sieronegativi (privi di autoanticorpi). Questa metodica tuttavia è poco praticabile nei bambini, dal momento che richiede molta calma e collaborazione da parte del paziente;
  • Il test farmacologico consiste nella somministrazione di edrofonio (Tensilon) che è un inibitore dell'enzima acetil-colinesterasi e che è quindi in grado di aumentare la quantità di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e di migliorare in tal modo la trasmissione degli impulsi e i sintomi della Miastenia. L’utilizzo di questo test nella pratica clinica è attualmente limitato a causa dei potenziali effetti collaterali e della migliore affidabilità degli esami sierologici e neurofisiologici di cui oggi disponiamo.

Una volta confermata la diagnosi è consigliato eseguire in tutti i bambini, indipendentemente dalla presentazione clinica, una Tomografia Computerizzata o una Risonanza Magnetica del mediastino per escludere la presenza di un timoma o di un'iperplasia timica.

Il trattamento farmacologico si avvale della combinazione di terapie sintomatiche e immunosoppressive: 

Terapia sintomatica
La terapia sintomatica si basa sull’uso di farmaci che contrastano l'eliminazione della acetilcolina inibendo l'enzima acetilcolinesterasi (anticolinsterasici) e aumentando così la quantità di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare. Si tratta di farmaci come la Piridostigmina, che rappresenta la terapia di prima scelta nel trattamento sintomatico della malattia. Il miglioramento riportato è così specifico che può essere utilizzato come elemento diagnostico in pazienti sieronegativi. Nei pazienti con autoanticorpi anti MuSK, gli anticolinesterasici sono meno efficaci.
Un sovradosaggio di anticolinsterasici può determinare la comparsa di effetti collaterali che comprendono: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, aumento delle secrezioni bronchiali, ipersalivazione, bradicardia, miosi, spasmi muscolari e fascicolazioni.

Terapia immunosoppressiva
La terapia immunosoppressiva va iniziata in tutti i pazienti nei quali non si ottiene un adeguato controllo dei sintomi con la terapia sintomatica. 
Il trattamento di prima scelta è rappresentato dai corticosteroidi. I corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori hanno l'obiettivo di contrastare la produzione degli autoanticorpi. Il farmaco inizialmente usato in associazione alla Piridostigmina è il Prednisone, che determina una buona e rapida riduzione dei sintomi. Talvolta l’inizio della terapia corticosteroidea si associa a un peggioramento dei sintomi di miastenia per cui è consigliato iniziare con un dosaggio basso da aumentare gradualmente fino alla dose efficace. 
Terapie di seconda linea o agenti risparmiatori di steroidi possono essere introdotti in caso di: mancata risposta agli steroidi, impossibilità di ridurre la terapia a un dosaggio minimo efficace, effetti collaterali del trattamento con steroidi.
 Tra gli agenti immunosoppressori: 

  • L'Azatioprina (il primo da considerare);
  • La Ciclosporina;
  • Il Micofenolato mofetile;
  • Il Rituximab;
  • Il Tacrolimus;
  • Le Immunoglobuline per via endovenosa o la plasmaferesi vengono utilizzati in caso di peggioramento acuto della sintomatologia (crisi miastenica).

In genere la terapia consente un buon controllo della sintomatologia, tuttavia la maggior parte dei pazienti richiede un trattamento a lungo termine con anticolinesterasici e immunosoppressori.

Raramente i bambini con Miastenia Gravis presentano un timoma. Tuttavia la timectomia (asportazione chirurgica del timo) porta a un netto miglioramento o alla scomparsa dei sintomi nei pazienti con Miastenia Gravis giovanile e positività per gli autoanticorpi diretti contro recettore per l'acetilcolina. La timectomia è molto efficace se effettuata entro i primi due anni dalla diagnosi. Inoltre può proteggere i pazienti con la forma oculare di Miastenia Gravis dalla generalizzazione della malattia. Più controverso è invece il ruolo della timectomia nei pazienti con autoanticorpi anti MuSK o sieronegativi.

Miastenia gravis: Codice RFG10

Miastenia gravis

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  • A cura di: Michela Catteruccia, Enrico Bertini
    Unità Operativa di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 08 novembre 2021


 
 

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