Sindrome di Treacher Collins ( Sindrome di Franceschetti)

Malattia rara. È causata dal problematico sviluppo dei primi archi branchiali. Si manifesta con anomalie dei padiglioni auricolari e delle palpebre  

La sindrome di Treacher Collins (TCS), nota anche come sindrome di Franceschetti o disostosi mandibulo-facciale, è una malattia congenita causata da anomalie dello sviluppo dei primi archi branchiali, strutture embrionali segmentate che compaiono intorno alla 4° settimana di vita dell'embrione. La patologia prende il nome da due medici che descrissero per la prima volta la sindrome in due pazienti nel 900. Si stima che un individuo ogni 10-50 mila, nasce con la TCS. La sindrome di Treacher Collins è caratterizzata da un'ipoplasia (sviluppo deficitario) delle ossa zigomatiche e mandibolari, anomalie dei padiglioni auricolari (mancanza dell'orecchio, ipoplasia, orecchio a coppa associato a fistole o appendici preauricolari) ed anomalie delle palpebre inferiori. Circa il 40-50% degli individui hanno un'ipoacusia (indebolimento dell'udito) trasmissiva spesso dovuta a malformazioni della catena ossiculare (catena degli ossicini dell'orecchio medio - martello, incudine e staffa - che serve a trasmettere i suoni dall'ambiente all'orecchio interno) e ipoplasia dell'orecchio medio. Altre anomalie meno comuni includono la palatoschisi con o senza labioschisi e stenosi/atresia delle coane uni o bilaterale.  

La patologia è causata da mutazioni a carico di uno dei geni noti: TCOF1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 e mutato nel 78-93% degli individui con sindrome di Treacher Collins, POLR1C, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 e POLR1D localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13. Mutazioni a carico dei geni POLR1C e POLR1D si ritrovano nell'8% dei casi di sindrome di Treacher Collins.

La diagnosi di sindrome di Treacher Collins si pone sulla base della presenza di segni clinici maggiori, minori e radiologici.
I segni maggiori comprendono:

  • Ipoplasia delle ossa zigomatiche e mandibolari (presente nell'89% dei casi) che provoca un'ipoplasia mediana del viso con naso prominente, rime palpebrali rivolte verso il basso e l'esterno, microretrognazia (78% dei casi, mandibola di dimensioni ridotte con retrazione del mento);
  • Anomalie dell'orecchio esterno (77% dei casi) tra cui assenza (anotia) o iposviluppo (microtia) dei padiglioni auricolari;
  • Anomalie delle palpebre inferiori con coloboma vale a dire mancanza di una porzione della palpebra (69%), ciglia rade, parzialmente o totalmente assenti (53%);
  • Storia familiare coesistente con un meccanismo di trasmissione autosomico dominante (40%).

I segni minori includono:

  • Anomalie dell'orecchio esterno tra cui atresia o stenosi dei canali uditivi esterni (36%);
  • Ipoacusia trasmissiva (40-50%) causata da anchilosi, ipoplasia o assenza della catena ossiculare e ipoplasia dell'orecchio medio. Le porzioni dell'orecchio interno tendono ad essere preservate;
  • Difetti oculari: riduzione dell'acuità visiva (37%), ambliopia (33%), difetti di rifrazione (58%), strabismo (37%);
  • Palatoschisi con o senza labioschisi (28%);
  • Spostamento preauricolare dei capelli, la cui crescita si estende davanti all'orecchio fino alle guance (26%);
  • Anomalie delle vie aree: atresia o stenosi delle coane, uni o bilaterale;
  • Ritardo motorio o del linguaggio, l'intelligenza di solito è normale;
  • Storia familiare compatibile con una modalità di trasmissione autosomica recessiva (1%).

I segni radiologici includono:

  • Ipoplasia o aplasia degli archi zigomatici, visibili alle radiografie;
  • Ipoplasia dello zigomo, confermata con misurazioni intraorbitarie mediante tomografia computerizzata;
  • Retrognazia mandibolare (mandibola in posizione posteriore rispetto alla norma) causata da una convessità facciale.

La diagnosi della sindrome di Treacher Collins si pone in base alla presenza di segni clinici maggiori, minori e radiologici.
Il test genetico viene richiesto per i pazienti che presentano almeno 2 segni clinici maggiori o tre segni clinici minori della sindrome di Treacher Collins. L'analisi molecolare del gene TCOF1 è indicata nei casi sporadici (con un singolo caso in famiglia) o quando è presente una storia familiare positiva coesistente con una trasmissione autosomica dominante. Se l'analisi del gene TCOF1 risulta negativa, va ricercata una mutazione del gene POLR1D. L'analisi di sequenziamento del gene POLR1C va considerata nel sospetto di un modello di trasmissione autosomica recessiva (ricorrenza in più fratelli, genitori consanguinei) o nei casi sporadici in cui il sequenziamento dei geni TCOF1 e POLR1D è risultato negativo.

La consulenza genetica è complicata dal meccanismo geneticamente eterogeneo, dall'estrema variabilità dell'espressione clinica sia tra famiglie che all'interno della stessa famiglia e dal fenomeno di penetranza incompleta nei casi di trasmissione della patologia con meccanismo autosomico dominante da un genitore affetto.
La sindrome di Treacher Collins è causata nella maggior parte dei casi da mutazioni in eterozigosi (singola copia) del gene TCOF1 (o meno comunemente nel gene POLR1D) e si trasmette secondo una modalità autosomica dominante. Più raramente, la sindrome di Treacher Collins è causata da mutazioni in eterozigosi composta o omozigosi (in duplice copia) e si trasmette secondo una modalità autosomica recessiva.

Trasmissione autosomica dominante
Nel 40% dei casi in cui la malattia è a trasmissione autosomica dominante e la mutazione è trasmessa da un genitore. In questi casi, la storia familiare può sembrare negativa per la difficoltà o impossibilità di riconoscere i segni clinici in persone della famiglia portatrici della mutazione. È il cosiddetto fenomeno della penetranza incompleta, caratteristico di molte malattie genetiche a trasmissione autosomica dominante: alcuni soggetti che hanno ereditato la mutazione - ad esempio il genitore - non sviluppano la malattia o ne sviluppano una forma assai lieve che può passare inosservata. Pertanto, anche nei casi in cui il paziente sembra essere un caso sporadico in famiglia, è sempre indicata la ricerca della mutazione nei genitori.
Nel restante 60% dei casi la mutazione insorge de novo, ossia al momento del concepimento.
Il rischio di ricorrenza nei fratelli di un paziente affetto dipende dal tipo di mutazione che causa la malattia. Se un genitore presenta la mutazione, il rischio di ricorrenza è del 50%, indipendentemente dal sesso.

Trasmissione autosomica recessiva
Nei casi di trasmissione autosomica recessiva, i genitori sono eterozigoti obbligati (portatori sani, asintomatici, di una mutazione nel gene POLR1C).
Il rischio dei genitori di dare alla luce ad ogni concepimento un bambino affetto dalla stessa sindrome è del 25% (il 50% saranno portatori sani e il 25% saranno sani perché non avranno ereditato alcuna mutazione).

Non esiste un trattamento risolutivo della patologia ma il trattamento è su base sintomatica, ossia mirato alla cura dei sintomi e a prevenire o posticipare l'insorgenza delle complicanze. Il piano terapeutico va impostato sulla base dei bisogni contingenti di ciascun individuo e preferibilmente coordinato da un gruppo multidisciplinare che includa il chirurgo maxillofacciale e il chirurgo plastico, il genetista, l'otorinolaringoiatria, il dentista, la logopedista e lo psicologo.

Nei neonati, il piano terapeutico deve mirare alla valutazione della pervietà delle vie aeree, del palato (per la ricerca di schisi), della capacità di deglutizione e audiologica. Nei casi di di stress respiratorio, gli interventi sulle vie aeree da prendere in considerazione includono la tracheotomia, la ventilazione non invasiva e la distrazione della mandibola.
Se è presente un'ipoacusia, si raccomanda di eseguire una tomografia computerizzata craniofacciale per valutare l'anatomia del viso, del collo e dei canali uditivi.
La chirurgia maxillofacciale permette di migliorare o correggere l'ipoplasia dei tessuti molli del volto (rimodellamento con lipostruttura), l'ipoplasia scheletrica (distrazione osteogenetica, innesti ossei), il coloboma palpebrale e la palatoschisi (correzione chirurgica).

È necessaria la chirurgia otorinolaringoiatrica specialistica per le anomalie esterne (ricostruzione dei padiglioni) e il ricorso precoce a protesi acustiche per favorire un normale sviluppo, in particolare del linguaggio.
L'uso di occhiali correttivi (nel caso in cui, ovviamente, siano presenti problemi di vista).
La logopedia, qualora l'ipoacusia abbia compromesso il linguaggio.
La psicoterapia per far fronte a problematiche di depressione.
Se il trattamento è adeguato, la prognosi delle forme lievi della malattia è favorevole e le aspettative di vita sono approssimativamente sovrapponibili a quelle della popolazione generale.

Sindrome di Treacher Collins: Codice RNG030
Sinonimi: Sindrome di Franceschetti, Disostosi mandibulo-facciale


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  • A cura di: Maria Lisa Dentici
    Unità Operativa di Malattie Rare e Genetica Medica
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 26 aprile 2021


 
 

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