La sindrome di Cornelia de Lange (CdL) è una malattia genetica multisistemica e rara (1 caso ogni 45.000 - 60.000 nati) dovuta a diverse mutazioni ed è caratterizzata da:

• numerose malformazioni gravi principalmente a carico degli apparati cardiocircolatorio, gastrointestinale e muscolo-scheletrico
• scarso accrescimento prima e dopo la nascita
• dismorfismi facciali (alterazioni specifiche del viso)
• ritardo di sviluppo psicomotorio e cognitivo
• anomalie degli arti
• irsutismo

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cornelia de Lange sono molto variabili: il quadro classico è evidenziabile già in epoca neonatale con forme lievi nelle quali i tratti somatici caratteristici e il coinvolgimento multi-sistemico non sono sempre presenti. Il sospetto diagnostico deve essere posto sulla base della valutazione clinica in pazienti, pediatrici e non, che presentano ritardo dello sviluppo o deficit cognitivo e dismorfismi peculiari variabilmente associati a bassa statura e malformazioni gravi. Le caratteristiche della sindrome di Cornelia de Lange e le complicanze associate richiedono una presa in carico multispecialistica del paziente affetto.

La sindrome di Cornelia de Lange presenta malformazioni cliniche diverse (espressività clinica variabile) legate a una importante eterogeneità genetica. Ad oggi sono noti 5 geni che la possono causare, quando si è verificata una mutazione in almeno uno di essi: NIPBL (5p13.2), SMC1A (Xp11.22), SMC3 (10q25.2), RAD21 (8q24.11) e HDAC8 (Xq13.1). Le mutazioni di questi geni si trasmettono con modalità autosomica dominante (NIPBL, SMC3 e RAD21) o X-recessiva (SMC1A e HDAC8), ovvero ne basta uno per esprimere la malattia. Tuttavia quasi tutti i casi sono sporadici, quindi dipendono da mutazioni de novo dei geni che abbiamo elencato. Mutazione de novo significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo (i gameti) oppure nelle primissime fasi di sviluppo embrionale, per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto.

Circa il 60% dei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Cornelia de Lange presenta una mutazione a carico del gene NIPBL. Nel 23% circa dei pazienti è evidenziabile un mosaicismo somatico, ossia la coesistenza di cellule normali e cellule con la mutazione, che non sempre permette di trovare la mutazione nel sangue del paziente. Pertanto, qualora la ricerca di mutazioni del gene NIPBL su un prelievo ematico del bambino dovesse risultare negativo, se il sospetto clinico orienta verso una forma classica di sindrome di Cornelia de Lange, è opportuno indagare su un altro tessuto (ad esempio le cellule della mucosa buccale).

Nel 4-6% dei pazienti sono descritte mutazioni a carico del gene SMC1A e nel 4% nel gene HDAC8. Infine, mutazioni a carico del gene SMC3 sono ritrovate in circa il 1-2% e >1% nel gene RAD21.

Alcune caratteristiche sono molto frequenti nei soggetti con la Sindrome di Cornelia de Lange:

•  bassa statura (scarsa crescita pre e post natale);
•  microcefalia (circonferenza del cranio inferiore alla norma);
• dismorfismi facciali caratteristici: naso piccolo e all’insù, sopracciglia unite sulla linea mediana, ciglia lunghe e folte, regione compresa tra il naso e il labbo superiore (filtro) lunga e appiattita, labbra sottili, angoli della bocca rivolti verso il basso, impianto basso delle orecchie e dei capelli;
• disabilità intellettiva di grado variabile (da lieve a grave); in genere, i pazienti con un ritardo più lieve presentano mutazioni nel gene SMC1A. I bambini possono manifestare disturbi dello spettro autistico, anomalie comportamentali ed episodi di autoaggressività, spesso correlati a frustrazioni che derivano dalla difficoltà di comunicazione; 
• sordità neurosensoriale, presente nell’80% dei bambini, nel 40% in forma profonda e bilaterale;
• anomalie oculari: il 60% dei pazienti presentano miopia, il 37% nistagmo. Altri difetti includono il glaucoma, la stenosi dei dotti lacrimali, microcornea, astigmatismo, atrofia ottica, il coloboma del nervo ottico, lo strabismo;
• presenza di reflusso gastroesofageo;
• anomalie degli arti superiori come la mancanza di dita o dell’intero avambraccio presenti in un quarto circa dei pazienti;
• labiopalatoschisi;
• anomalie dei genitali: il criptorchidismo  è presente nel 73% dei maschi.

Sono spesso presenti anche una ernia diaframmatica e altri problemi gastrointestinali come esofagiti, stenosi del piloro, malrotazioni intestinali, l’irsutismo con capelli che si estendono dal cuoio capelluto fino alle regioni temporali, e può essere presente un eccesso di peluria sul viso, orecchie, dorso e arti, problemi di vista e di udito e cardiopatie congenite come il difetto interventricolare e interatriale, stenosi della valvola polmonare, tetralogia di Fallot (25% dei casi). In genere, solo una minima percentuale di casi richiedono un trattamento chirurgico.  

La diagnosi di Sindrome di Cornelia de Lange classica è clinica e si basa sul riconoscimento dei caratteristici dimorfismi facciali associati a ritardo di crescita pre e post-natale, ritardo dello sviluppo psicomotorio o deficit cognitivo, malformazioni degli arti e malformazioni gravi associate. La forma classica è generalmente associata a mutazioni nel gene NIPBL. Un fenotipo più lieve può essere associato a mutazioni negli altri geni della malattia.

I criteri clinici maggiori comprendono:

• ritardo di accrescimento in genere ad esordio prenatale
• dismorfismi craniofacciali (già descritti sopra)
• anomalie a carico degli arti superiori
• cardiopatie congenite
• irsutismo
• ritardo mentale
• malformazioni gastrointestinali
• sordità neurosensoriale
• anomalie oculari
• anomalie dei genitali: il criptorchidismo (la mancata o incompleta discesa dei testicoli nel sacco scrotale) è presente nel 73% dei maschi.

La diagnosi clinica di sindrome di Cornelia de Lange può essere confermata mediante analisi molecolare dei geni noti il cui studio presso il nostro Laboratorio di Genetica viene eseguito simultaneamente, grazie alla Next Generation Sequencing che consente di sequenziare contemporaneamente tutti i geni compresi nel pannello. Quando l’analisi di sequenziamento risulta negativa, è possibile richiedere uno studio quantitativo in grado di identificare microdelezioni intrageniche (studi MLPA).

Una consulenza genetica è indispensabile per tutte le famiglie con un bambino affetto da sindrome di Cornelia de Lange. La forma classica è generalmente una condizione sporadica che dipende da mutazioni de novo. Tuttavia, la rivalutazione dei genitori del paziente è indispensabile per una corretta consulenza genetica sulla ricorrenza della patologia, in quanto in circa il 2% dei pazienti si osserva una ricorrenza familiare, con espressione variabile dei sintomi.  Quando entrambi i genitori sono clinicamente asintomatici, il rischio di ricorrenza per la coppia nel caso di future gravidanze è calcolato intorno al 3-5% (lievemente più alto rispetto alla popolazione generale per via della possibilità di un mosaicismo germinale). Mutazioni a carico dei geni SMC1A e HDAC8 sono trasmesse come carattere dominante legato all’X. Il rischio di ricorrenza di una mutazione nel gene SMC1A/HDAC8 dipende dallo status della madre del soggetto affetto.

Quando si diagnostica la sindrome di Cornelia de Lange è raccomandata una valutazione multispecialistca per indagare la presenza delle malformazioni maggiori e minori associate alla sindrome:

• Valutazione clinica (palatoschisi, anomalie dei genitali, estremità, altezza e circonferenza cranica)
• Ecocardiografia e valutazione cardiologica
• Valutazione oculistica
• Audiometria/potenziali evocati uditivi/impedenzometria e valutazione otorinolaringoiatrica
• Ecografia cerebrale/risonanza magnetica nucleare
• Ecografia addominale
• Rx arti superiori
• Rx digerente (malformazione/malrotazione intestinale)
• Valutazione neurologica e neuropsichiatrica infantile ed eventuale elettroencefalogramma (EEG)

In base alle necessità del paziente e alle sue caratteristiche cliniche, è opportuno ripetere i controlli almeno una volta l’anno fino ai 6 anni per diluirli poi ad un controllo ogni 2-3 anni dopo i 6 anni.
La presa in carico multidisciplinare prevede:

• Valutazione clinica e controllo dell’accrescimento staturo-ponderale (secondo curve di crescita specifiche) 
• Valutazione dello sviluppo psicomotorio (neuropsichiatria infantile)
• Valutazione cardiologica (se presente cardiopatia congenita)
• Valutazione gastro-enterologica e/o chirurgica digestiva (valutare la presenza di reflusso gastroesofageo, valutazione dello stato nutrizionale ed eventuale posizionamento/controllo della gastrostomia)
• Valutazione oculistica (controllo per blefariti croniche, miopia di grado variabile con possibile distacco della retina)
• Valutazione otorinolaringoiatrica (valutazione/controllo per le otiti medie ricorrenti, sinusiti, poliposi nasale)
• Valutazione odontoiatrica (valutazione/controllo di malocclusione, malposizione dentale, carie multiple)
• Valutazione ortopedica (valutazione/controllo di scoliosi/cifosi, ipertono degli arti inferiori, disturbi dell’articolazione coxofemorale, osteoporosi)
• Valutazione neurologica (controllo farmacologico se è presente epilessia)
• Esami ematochimici  (emocromo con formula leucocitaria, reticolociti, sideremia, transferrinemia, ferritinemia, funzionalità renale, metabolismo fosfo-calcio, esame urine, sangue occulto nelle feci)

I centri di riferimento sanitari forniscono alle famiglie informazioni riguardanti i contatti con le associazioni di pazienti attive sul territorio italiano o estero. In Italia è possibile segnalare l’associazione dei pazienti “CDLS - Associazione Nazionale di Volontariato Cornelia De Lange”.

Sindrome Cornelia de Lange: Codice RN1410