Malattie genetiche

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17 aprile 2018

QUALI SONO LE MALATTIE GENETICHE?

La Genetica Medica si pone negli ultimi anni come una disciplina autonoma che è trasversale a tutte le specializzazioni della medicina. A metà degli anni ‘90, il genetista americano Francis Collins aveva scritto che «praticamente tutte le malattie dell'uomo hanno una base genetica». Questa sua affermazione trova un suo fondamento se pensiamo che anche le malattie che sono classicamente ritenute di natura acquisita, come ad esempio le malattie infettive, dipendono in larga misura, quanto a suscettibilità nelle loro manifestazioni, dalle caratteristiche genetiche di ciascun individuo
 
Le malattie genetiche possono essere divise in:
 
- Patologie multifattoriali: sono causate dall'effetto additivo di fattori genetici e ambientali (ipertensione, diabete, celiachia, malattia di Alzheimer e difetti congeniti quali labiopalatoschisi, cardiopatie isolate e difetti del tubo neurale). In questo gruppo di patologie, la base genetica costituisce la componente ereditaria che conferisce una suscettibilità genetica a sviluppare la malattia;
 
Malattie causate da anomalie cromosomiche: sono dovute ad un'anomalia del numero (aneuploidie) o della struttura dei cromosomi (sindromi da delezioni o duplicazioni di porzioni dei cromosomi, sindromi da riarrangiamenti con sbilanciamento genomico);
 
- Malattie monogeniche: sono quelle che riguardano i caratteri semplici, definite mendeliane perché seguono nella loro trasmissione dai genitori alla prole i principi che sono stati sviluppati dagli esperimenti di Gregorio Mendel, effettuati intorno alla metà dell'800. Le malattie monogeniche sono causate da alterazioni di un singolo gene, localizzato all'interno di uno specifico cromosoma. 
 
COME FORMULARE LA DIAGNOSI DI UNA MALATTIA GENETICA E PERCHE' E' SPESSO DIFFICILE
 
Si calcola che le malattie rare sono all'incirca 8.000. Sono molto diverse con una notevole espressività clinica, e per quasi la metà dei casi non sono ancora note le basi biologiche. Più di 5 mila malattie sono ultrarare, con pochi casi riportati a livello mondiale, ciò che rende difficile il raggiungimento della diagnosi. Il genetista clinico ha un ruolo fondamentale nel coordinare un complesso insieme di indagini sul paziente, il cui obiettivo è l'inquadramento diagnostico.
 
La diagnosi deve avvalersi di un'équipe di specialisti di varie discipline mediche che si occupano di effettuare valutazioni:
 
- Anamnestiche (raccolta dell'albero genealogico, della familiarità per patologie genetiche degne di nota, storia della gravidanza, parametri auxologici alla nascita e al momento della valutazione del bambino, valutazione delle tappe dello sviluppo psicomotorio);
 
- Cliniche (a volte è possibile formulare una diagnosi clinica grazie al riconoscimento di alcuni "segni di orientamento" per quella determinata patologia);
 
- Strumentali (ECG, Ecografie, RMN, TAC, EEG etc);
 
- Biochimiche (indagini di laboratorio);
 
- Istologiche (analisi tissutali);
 
- Genetiche/molecolari (analisi cromosomiche e molecolari);
 
- Interazione tra attività clinica e di ricerca.
 
COME SI TRASMETTONO LE MALATTIE GENETICHE
 
Tutte le nostre cellule contengono il DNA in 46 cromosomi, divisi in 23 coppie (22 coppie di cromosomi autosomici e 1 coppia di cromosomi sessuali). Ciascuna coppia è formata da un cromosoma ereditato dalla madre e da uno ereditato dal padre. Unica eccezione sono le cellule dell'apparato riproduttivo (ovociti e spermatozoi) che contengono 23 cromosomi singoli e un solo cromosoma sessuale. Il sesso del nascituro è determinato dal gamete maschile (spermatozoo), in quanto l'ovocita contiene un solo cromosoma sessuale che è il cromosoma X, mentre lo spermatozoo può contenere il cromosoma X oppure il cromosoma Y. Se l'ovocita incontra uno spermatozoo che contiene il cromosoma X, il prodotto del concepimento sarà di sesso femminile (XX). Se invece incontra uno spermatozoo che contiene il cromosoma Y, sarà di sesso maschile (XY).
 
I geni sono contenuti all'interno dei cromosomi; sono presenti all'incirca 24 mila geni e, così come i cromosomi, sono presenti due copie di ciascun gene. Le mutazioni geniche possono causare malattie congenite, già presenti sin dalla nascita come nel caso di sindromi che causano malformazioni e dismorfismi craniofacciali, mentre in altri casi possono causare malattie che si manifestano in un secondo momento della vita (come nel caso di alcune malattie muscolari e neurodegenerative).
 
Si distinguono 4 meccanismi ereditari:
 
- Autosomico dominante (sono causate da mutazioni in una sola delle due copie del gene);
 
- Autosomico recessivo (entrambe le copie dei geni devono essere mutate affinché si manifesti la patologia);
 
- Legato al cromosoma X, dominante;
 
- Legato al cromosoma X, recessivo.
 
Nel caso della trasmissione autosomica dominante, un figlio affetto dalla malattia può aver ereditato la mutazione da un genitore affetto (ammalato). In questo caso, sia il genitore sia il figlio quando entrerà in epoca riproduttiva, avranno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione in successive gravidanze, indipendentemente dal sesso del nascituro. Nel caso in cui il figlio affetto è nato da genitori sani, la mutazione è in genere originata al momento del concepimento (una mutazione cosiddetta de novo): la mutazione si è verificata nel corso della formazione del gamete (ovocita o spermatozoo) che ha dato origine al concepito. In questo casi, i genitori hanno un rischio di ricorrenza della malattia che viene definita trascurabile, ossia sostanzialmente sovrapponibile al rischio della popolazione generale, (fatta eccezione per i rari casi di mosaicismo germinale, ossia della presenza della mutazione confinata solo alle gonadi di un genitore, che può giustificare una ricorrenza in due figli da genitori sani). Esistono altre eccezioni, come il fenomeno della penetranza incompleta (non tutti i portatori di una mutazione autosomica dominante manifestano i segni o sintomi della malattia). La penetranza incompleta è tipica delle famiglie in cui si verifica un apparente salto generazionale: gli individui apparentemente sani sono portatori della mutazione e hanno comunque un rischio del 50% di trasmettere la mutazione, che potrebbe manifestarsi nei figli in una forma molto più grave (per il fenomeno dell'alta variabilità non solo inter ma anche intrafamiliare delle malattie autosomico dominanti). Esempi di malattie autosomiche dominanti: sindrome di Noonan, sindrome di Marfan, Neurofibromatosi di tipo 1, sindrome di Ehlers Danlos, sindrome CHARGE.
 
Nel caso delle malattie autosomiche recessive, il figlio affetto presenta entrambe le copie del gene mutato. Per definizione, i genitori di un bambino malato sono portatori sani di una mutazione (in singola copia) per quella malattia. In questi casi, il rischio di avere figli affetti è del 25%, indipendentemente dal sesso del nascituro, del 50% di avere figli portatori sani come i genitori, e il 25% dei figli saranno sani e non porteranno alcuna mutazione. Su base statistica, è noto che ognuno di noi è portatore sano di almeno una ventina di geni-malattia per patologie autosomico recessive. La probabilità di avere un figlio affetto da una di queste malattie è molto bassa perché è molto rara l'eventualità che anche l'altro partner sia portatore sano dello stesso gene malattia.Tale rischio aumenta sensibilmente se la coppia di genitori è consanguinea (avere antenati comuni aumenta la probabilità di essere entrambi portatori sani della stessa mutazione). Esempi di malattie autosomiche recessive: fibrosi cistica, atrofia muscolare spinale, talassemia, fenilchetonuria
 
Nelle malattie legate al cromosoma X, la maggior parte sono recessive. In genere solo i maschi, che possiedono un solo cromosoma X, manifestano la malattia mentre le femmine che hanno due cromosomi X, se hanno la mutazione in un gene ma l'altra copia del gene è sana, sono portatrici sane, non affette. Esistono delle eccezioni che fanno si che anche le femmine eterozigoti possono manifestare alcuni o tutti i sintomi della malattia, ma in genere più lieve rispetto al quadro clinico che si manifesta nei maschi (fenomeno noto come lyonizzazione sbilanciata o non casuale). In questo tipo di malattia, gli alberi genealogici delle famiglie hanno spesso una disposizione "a scacchiera" con femmine portatrici sane che hanno il 50% di probabilità di avere figli maschi affetti, mentre la metà delle figlie femmine che ereditano la mutazione saranno portatrici come la madre. In un terzo dei casi, la mutazione nel figlio maschio non è ereditato dalla madre ma insorge de novo, al momento del concepimento. Esempi di malattie legate al cromosoma X: Distrofia muscolare di Duchenne, geni X-linked che causano ritardo mentale, ittiosi, emofilia
 
COME SI DIAGNOSTICANO LE MALATTIE GENETICHE
 
Le malattie cromosomiche sono evidenziabili mediante diversi tipi di indagini di citogenetica standard e molecolare, come con l'analisi al microscopio del cariotipo, l'analisi FISH locus specifica (nel sospetto di una precisa delezione o duplicazione cromosomica) e l'analisi di array-CGH che analizza possibili microdelezioni/duplicazioni cromosomiche, non visibili con le tecniche di citogenetica standard. 
Le malattie monogeniche non sono diagnosticabili mediante le analisi cromosomiche in quanto bisogna richiedere la lettura (sequenziamento diretto) del gene. Se il gene della malattia è stato identificato, è possibile richiedere al laboratorio l'analisi del gene o del gruppo di geni-malattie mediante analisi di pannelli di geni analizzati con tecniche di Next Generation Sequencing. Quando la diagnosi clinica non è certa o il gene-malattia della sindrome non è ancora conosciuto non è possibile richiedere un test diagnostico. Tuttavia, sono in corso programmi di ricerca basati sulla indagine dell'intera porzione codificante del genoma (esoma) che offre la possibilità di pervenire ad un inquadramento diagnostico nel circa il 35-50% dei casi. 
 
PERCHE' E' IMPORTANTE LA DIAGNOSI DI UNA MALATTIA GENETICA
 
Il raggiungimento della diagnosi per un paziente affetto da una malattia genetica è fondamentale per: 
 
- Dare una definizione, seppur a caratteri generali, della storia naturale della malattia e della prognosi
 
- Fornire un percorso assistenziale personalizzato sui bisogni contingenti del bambino in funzione delle potenziali complicanze e problematiche che possono insorgere nella specifica patologia; 
 
- Fornire indicazioni pratiche nella gestione di eventuali situazioni di emergenza;
 
- Offrire una consulenza genetica mirata a definire il rischio di ricorrenza sia per i genitori che per il paziente e i suoi fratelli/sorelle;
  
- Offrire alle famiglie un contatto con le Associazioni dei genitori;
 

- Fornire il certificato di esenzione della malattia rara per l'attivazione delle dovute tutele sociali e riconoscimento della patologia. 


a cura di: Dott.ssa Maria Lisa Dentici
in collaborazione con: 
Bambino Gesù Istituto per la Salute